高炳淼团队在《Zoological Research》发表最新综述：从海洋“猎手”到药理学宝库：芋螺毒素如何走向新药研发？
近日，海南医科大学高炳淼教授课题组与深圳大学及华大海洋（研究院）石琼院长课题组合作在国际权威期刊《Zoological Research》发表综述论文From marine predator to pharmacology: Conotoxin diversity, discovery, and therapeutic potential，系统梳理了芋螺毒素（Conotoxins）的多样性来源、发现技术路线、关键药理靶点及其治疗转化潜力，为海洋天然产物与肽类药物研发领域提供了重要的综合性参考。
图1 芋螺的全球分布与形态多样性：多样性热点集中在印太“珊瑚三角区”。
海洋里有一种“低调但致命”的捕食者：芋螺（Cone snails, Conus spp.）。它们通过一枚“鱼叉”般的齿舌针，将复杂而精准的神经毒肽注入猎物体内，瞬间完成捕获。令人惊叹的是，这些毒肽不仅是自然界的“捕食武器”，更是现代生物医药的重要灵感来源——芋螺毒素（conotoxins）已催生了FDA批准镇痛药Ziconotide（Prialt®），并持续推动疼痛、神经退行性疾病等方向的靶向药物探索。
图2 三大食性类群、系统发育关系与“鱼叉”齿舌针：生态策略塑造毒素与形态。
本文以“捕食生态—毒素模块化进化—离子通道/受体精准靶向—多组学与工程化发现—药物研发与优化”为主线，围绕芋螺毒素为何能实现高效、强效且具有极高亚型选择性，当前有哪些主流策略能够加速“从毒液到候选药物”的转化，以及结构–活性关系（SAR）如何指导毒肽的理性改造与可开发性优化等关键问题进行了系统总结。
（1）从生态出发理解毒素多样性与捕食策略的耦合关系。芋螺按食性大致可分为食鱼、食蠕虫和食软体动物三类；食性与捕食策略的改变，往往伴随不同“药理模块”的扩张，例如食鱼类芋螺通常富集快速起效、靶向离子通道的毒肽，以实现对快速猎物的即时制动。文章也结合系统发育关系与齿舌针形态差异的展示，帮助读者更直观地理解“形态—功能—毒素”之间的关联。
（2）靶点导向的系统梳理。综述围绕神经药理学中最重要的一批分子靶点，归纳了代表性毒素与作用机制，重点覆盖电压门控钠通道（Naᵥ，密切关联疼痛传导与神经兴奋性）、电压门控钾通道（Kᵥ，影响膜电位复极与兴奋性调控）、电压门控钙通道（Caᵥ，尤其关注 Caᵥ2.2——Ziconotide 的经典靶点）以及烟碱型乙酰胆碱受体（nAChR，涉及神经调控、成瘾与神经退行性疾病等）。同时，文中以表格形式汇总了多类代表性毒肽的靶点、作用机制、潜在应用及物种来源，便于读者快速检索与横向比较。
（3）聚焦方法学更新与“发现革命”。鉴于芋螺毒素数量巨大且翻译后修饰复杂，仅依靠传统纯化鉴定难以实现规模化发现，本文将当前研究路径归纳为三大框架：其一是“毒液分离纯化—活性筛选—结构鉴定”的传统策略；其二是“基因克隆/重组表达—折叠与验证”的生物工程策略；其三是以转录组、蛋白组、肽组与生物信息学挖掘为核心、并结合快速功能验证的毒素组学策略。文章进一步指出，随着序列获取速度的提升，未来瓶颈将越来越集中在“从序列到功能”的功能去孤儿化（deorphanization）以及候选分子的可开发性评估与优化上。
图5 从毒液到新药：传统分离、生物工程与毒素组学三条路线汇入“自然到临床”的研发管线。
（4）面向转化应用，强调 SAR、计算设计与工程平台对“从海洋到药柜”的推动作用。毒肽要成为真正可用的药物，除了强效与高选择性，还需兼顾稳定性与半衰期、给药方式、免疫原性与安全窗，以及工艺可行性和规模化生产（化学合成、重组表达或合成生物学等）。本文讨论了SAR驱动的优化路径（如环化、引入非天然氨基酸、构象限制与计算建模等），并展望计算设计与生物工程在下一代毒肽药物研发中的关键作用。
第一作者为海南医科大学药学院毛楷林博士，通讯作者为海南医科大学高炳淼教授和华大海洋（研究院）院长石琼教授。
原文链接：https://doi.org/10.24272/j.issn.2095-8137.2025.553
研究团队介绍：
团队负责人：高炳淼教授，博士，教授，博士生导师，澳大利亚昆士兰大学博士后，国家医药管理局中药材产业扶贫行动技术指导专家、中国民族医药学会健康产业分会副会长、中国民族医药学会首届青年委员、海南省侨联专家委员会委员、海南省高校“双带头人”党支部书记并入选全国高校“双带头人”教师党支部书记“强国行”专项行动团队。
长期从事海洋多肽药物先导化合物的发现、合成及神经药理靶点鉴定与应用研究，累计发表学术论文60余篇，其中在Cell Discovery、Molecular Biology and Evolution、European Journal of Medicinal Chemistry等SCI期刊发表论文40余篇，申请专利16项（中国授权10项、国际授权1项、转让1项），主持国家自然科学基金和省级科研项目6项，参与国家863计划1项。获海南省科学技术进步一等奖和海南省自然科学二等奖等科技奖励，入选海南省首批“青年南海名家”“海南省拔尖层次人才”“海南省515工程第三层次人才”，获评“海南省最美科技工作者”“海南省优秀研究生导师”及作为团队负责人获海南省优秀研究生导师团队。
