ATVB郭峻莉团队与合作者发现Suv39h1下调HIC1转录调节VSMC表型转化介导血管狭窄
2025年5月1日，海南医科大学郭峻莉教授团队与南京师范大学杨玉玉副教授合作在Arterioscler Thromb Vasc Biol上发表了题为“Suv39h1 Regulates Phenotypic Modulation of Smooth Muscle Cells and Contributes to Vascular Injury by Repressing HIC1 Transcription”的研究论文。Suv39h1（(suppressor of variegation 3-9 homolog 1)）是组蛋白赖氨酸甲基转移酶，可特异性修饰H3K9发生三甲基化，导致染色质的紧密结构，抑制基因的表达。本论文报道了Suv39h1通过抑制HIC1表达，促进平滑肌细胞向合成型表型转化介导血管狭窄。
首先，研究者发现C57BL/6小鼠接受颈动脉结扎手术后，损伤侧动脉中Suv39h1表达水平显著上调，在Apoe-/-小鼠喂食西方饮食12周后其主动脉中Suv39h1的表达水平也显著升高，而都伴随收缩标记物SM22a水平降低，但未观察到Suv39h2表达的显著变化。这些结果说明Suv39h1而不是Suv39h2与VSMC收缩特性的降低存在正相关关系。使用siRNA转染人原代主动脉平滑肌细胞并用PDGF-BB处理，发现Suv39h1的沉默部分逆转了PDGF-BB诱导的收缩基因下调，并且显著抑制了VSMCs的细胞增殖和迁移能力。说明Suv39h1促进VSMC向合成型转化。
接着，研究者构建了平滑肌细胞Suv39h1特异性敲除（Suv39h1DSMC）小鼠，发现颈动脉结扎或股动脉穿刺手术之后，相比对照组， Suv39h1DSMC小鼠中Suv39h1的缺失减少了损伤动脉中新生内膜形成，降低了内膜/中膜比率和相对新生内膜面积，VSMC表现为增殖能力降低、收缩标记蛋白增加。
使用Suv39h1小分子抑制剂F5446（H3K9甲基化酶特异性抑制剂）与PDGF-BB共同处理VSMCs后，F5446显著减轻了PDGF-BB对收缩基因表达的抑制作用，并减弱了细胞增殖和迁移能力。C57BL/6小鼠接受颈动脉结扎手术后，与对照组相比，给予F5446显著减轻了小鼠损伤动脉中的内膜增生，且抑制了VSMCs增殖，并保护收缩基因表达。
利用RNA-seq实验揭示HIC1为Suv39h1的潜在靶基因，HIC1表达在血管损伤和Suv39h1缺失条件下上调。VSMCs中Suv39h1基因敲除或被F5446抑制后，HIC1表达恢复正常。siRNA沉默HIC1和Suv39h1或沉默HIC1同时给予F5446，可逆转Suv39h1缺失的效应。
HIC1过表达减轻了PDGF-BB对VSMCs收缩基因表达的抑制，并抑制细胞增殖和迁移。利用AAV9病毒载体尾静脉注射VSMC特异性的HIC1过表达载体，发现HIC1的过表达在体内显著抑制了新生内膜的形成。
RNA-seq和CUT&Tag实验将潜在的HIC1靶基因范围缩小至8个，其中Jag1基因位列首位。ChIP分析结果证实了HIC1与VSMCs中Jag1基因启动子区域直接结合。在VSMCs中，HIC1的过表达部分逆转了PDGF-BB对收缩基因表达的抑制作用，而Jag1基因的沉默则抵消了这一效应，同时也逆转了HIC1对细胞增殖和迁移的抑制效果。这说明HIC1抑制VSMC迁移和增殖依赖于激活Jag1转录，而Jag1作为Notch配体抑制VSMCs的迁移和增殖。
总之，研究者新发现了平滑肌细胞中Suv39h1 在血管损伤时表达上调，并抑制HIC1-Jag1信号通路，从而促进VSMC的迁移和增殖，进而促进血管狭窄。本文新发现Suv39h1是血管损伤的新调节因子，Suv39h1可作为干预再狭窄的新靶点。
南京师范大学杨杨玉玉副教授、中国药科大学张秋梅博士、海南医科大学刘帅博士为共同第一作者，海南医科大学郭峻莉教授为通讯作者。研究得到了国家自然科学基金、江苏省优势学科、海南省重点研发计划和海南省自然科学基金等资助。
原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40308197/
