1.陶谦团队揭示新抑癌基因RINES因甲基化失活，解除对STAT3/MYC的“枷锁”，驱动多种肿瘤发生
蛋白质稳态的精准调控是细胞正常运转的基石。泛素-蛋白酶体系统（UPS）通过“贴标签”（泛素化）的方式，精准调控蛋白质的寿命与功能，而这一过程的核心指挥官便是E3泛素连接酶。当这个系统的指挥官失灵时，癌蛋白便可能失控，驱动肿瘤发生，不少的抑癌基因或癌基因都是E3泛素连接酶，如HLTF。近年来，靶向蛋白降解技术的兴起，更凸显了这类调控机制的巨大治疗潜力。
2026年7月，海南医科大学（海南省医学科学院）陶谦团队在《Advanced Science》发表题为“Loss of E3 Ubiquitin Ligase RINES via CpG Methylation Relieves Suppression of STAT3 and MYC, Facilitating Multiple Tumorigeneses”的研究论文。该研究通过癌症表观基因组谱分析，发现候选新抑癌基因RINES/RNF180的启动子CpG甲基化在多种常见癌症（食管癌、鼻咽癌、结直肠癌、乳腺癌、肺癌、肾癌、宫颈癌、肝癌）中频繁发生，并与其表达沉默和患者不良预后显著相关。机制上，RINES作为“蛋白质质量监督员”，能直接结合并促进关键癌蛋白STAT3和MYC的泛素化降解，从而抑制肿瘤的干性。当RINES因甲基化沉默后，对STAT3/MYC的刹车作用解除，肿瘤干细胞特性增强，最终驱动多种恶性肿瘤的发生与进展。
研究团队通过全基因组CpG甲基化谱分析，发现RINES启动子区域在多种癌细胞系和原发肿瘤中均存在高频异常甲基化，而在正常组织中则保持非甲基化并广泛表达。这种肿瘤特异性的甲基化直接导致了RINES转录沉默。在鼻咽癌患者的鼻咽拭子样本中，RINES甲基化检出率高达87.5%，提示其有望成为一种无创、便捷的早期癌症筛查表观遗传标志物。
RINES蛋白包含一个关键的RING结构域。功能实验表明，全长RINES能显著抑制肿瘤细胞的克隆形成、迁移和侵袭能力并诱导凋亡，而缺失RING结构域的突变体则完全丧失抑癌功能，表明RING结构域是其行使功能的核心武器。机制上，RINES直接结合STAT3和MYC，利用其RING结构域催化这两种癌蛋白发生K48连接的泛素化修饰，引导它们进入蛋白酶体降解。肿瘤干细胞是肿瘤发生、转移和耐药的根源。研究发现，RINES通过持续降解STAT3和MYC，有效抑制了肿瘤细胞的成球能力，并降低SOX2、OCT4等干性标志蛋白水平。当RINES因甲基化沉默后，STAT3和MYC稳定性增加，癌细胞干性急剧增强，并促进上皮-间质转化，赋予癌细胞更强的迁移和侵袭能力。回补实验证实，在RINES过表达的细胞中重新引入STAT3或MYC，能完全逆转RINES对肿瘤干性的抑制。
该研究不仅确立了RINES作为在多种癌症中频繁失活的广谱性的新抑癌基因，更揭示了一种全新的肿瘤抑制机制：RINES作为一个分子阀门，通过其E3泛素连接酶活性直接拧紧STAT3和MYC两个促癌引擎，从而限制肿瘤的干性和恶性进展。RINES的启动子甲基化则解除了这一重要屏障。这项工作从表观遗传学与蛋白质稳定性调控的角度，为理解肿瘤异质性和发生发展提供了新视角。同时，RINES作为非侵入性诊断标志物的巨大潜力，以及其作为MYC/STAT3依赖性肿瘤的治疗靶点价值，都为其未来的临床转化应用开辟了令人期待的新方向。
海南医科大学（海南省医学科学院）陶谦教授、香港中文大学李力力教授为论文共同通讯作者。该研究获得香港研究资助局、国家自然科学基金/香港研究资助局联合研究计划等资助。
原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202523684
2.松阳洲/周志芬团队揭示SUDS3核内凝集体为DNA复制“踩刹车”，维护基因组稳定性
DNA复制需要在速度与准确性之间保持平衡。复制过慢会影响基因组按时完成复制，复制过快则可能导致单链DNA暴露、复制叉损伤和染色体异常。近年来，生物分子凝集体被认为能够在无膜条件下富集或分隔特定分子，但其是否直接参与DNA复制速度调控，此前仍缺乏明确认识。
2026年7月28日，海南医科大学（海南省医学科学院）松阳洲/周志芬团队在《Cell Reports》发表题为“SUDS3 nuclear condensates decelerate DNA replication and safeguard genome stability”的研究论文。该研究发现，SUDS3可形成动态核内凝集体，通过限制MCM10等复制因子的空间可及性，适度减缓复制叉推进；当凝集体缺失或受损时，DNA复制异常加速，复制叉保护下降，并进一步引发复制应激和基因组不稳定。
SUDS3是SIN3A–HDAC转录共抑制复合物的重要组分，传统上主要参与组蛋白去乙酰化和转录调控。研究人员通过内源性荧光标记和活细胞成像发现，SUDS3并非均匀分布于细胞核，而是形成动态凝集体。与G1期相比，S期细胞中含有SUDS3凝集体的比例显著升高，但其蛋白总量未明显变化，说明这一现象反映的是空间组织状态改变。在羟基脲诱导的复制应激下，SUDS3凝集体进一步增多，提示其可能是细胞应对复制压力的一种适应性反应。
为阐明作用机制，研究团队结合自主开发的PhastID邻近蛋白质组学、细胞成像和体外重构实验，分析SUDS3周围的蛋白质网络。结果显示，多种DNA复制相关蛋白富集于SUDS3邻近区域，其中包括复制叉推进的重要调控因子MCM10。MCM10参与复制解旋酶复合物激活并促进复制叉延伸，其在复制位点的数量和可及性需要受到严格控制。研究发现，SUDS3凝集体能够分隔部分MCM10，限制其接近活跃复制叉；DNA还可促进MCM10凝聚，并使其进入SUDS3–MCM10共凝集体。因此，SUDS3凝集体更像是复制因子的动态“缓冲池”，通过调节MCM10的空间分布，为DNA复制设置一道可逆的“刹车”。
功能实验进一步证实了这一模型。SUDS3缺失后，复制叉推进速度明显加快，DNA合成增强。能够正常形成凝集体的SUDS3可以抑制异常加快的复制，而凝集体缺陷型突变体则无法恢复该表型，说明这一调控依赖其凝集体组装能力。凝集体受损后，原本受到空间限制的MCM10被释放，在复制位点的可及性升高，从而促进复制叉推进。
然而，复制“跑得更快”并不意味着复制质量更高。在羟基脲诱导的复制应激下，SUDS3缺失细胞虽然表现出更活跃的复制叉重启，但新生DNA更易降解，提示停滞复制叉保护受损。同时，SUDS3凝集体受损会增加单链DNA暴露，并增强ATR–CHK1复制应激信号，最终导致复制叉不稳定和复制相关基因组损伤。研究还发现，SUDS3缺失或凝集体破坏会提高细胞对羟基脲、吉西他滨等复制靶向药物的敏感性，提示其状态可能影响肿瘤细胞对复制应激治疗的反应。
DNA复制的“节奏指挥者”。乐团只有在适当节奏下才能保持和谐，DNA复制同样并非越快越好。SUDS3凝集体如同复制过程中的“节拍控制系统”，通过调节MCM10等复制因子的可及性，为DNA复制设置动态“刹车”。设计者为论文作者李若菲、周志芬。
该研究揭示了SUDS3在经典转录调控功能之外的新作用：它通过形成动态核内凝集体，限制MCM10等复制因子的空间可及性，从而减缓复制叉推进、保护停滞复制叉并维护基因组稳定性。这项工作从生物分子凝集体角度提出了DNA复制速度调控的新机制，也说明DNA复制并非越快越好。细胞通过凝集体对复制因子进行空间管理，相当于为DNA复制安装了一套动态“刹车系统”，为理解复制应激、基因组稳定性及相关治疗反应提供了新视角。
海南医科大学（海南省医学科学院）松阳洲教授、中山大学生命科学学院刘峰副教授、孙逸仙纪念医院吴苏副研究员为共同通讯作者，海南医科大学（海南省医学科学院）周志芬助理研究员为第一作者。该研究得到科技部重点研发计划、国家自然科学基金和广东省基础与应用基础基金资助。
原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124726007916
3.尹飞飞团队系统揭示恙虫病急性期免疫失调特征
2026年8月5日，海南医科大学尹飞飞、许达华和香港大学陈福和合作在iMeta在线发表了题为“Single-cell profiling of peripheral blood reveals acute-phase immune dysregulation in human scrub typhus”的文章。该研究整合单细胞RNA测序、光谱流式细胞术、T细胞受体/B细胞受体库分析和血浆蛋白质组学等，分析了恙虫病急性期患者外周免疫细胞的组成与功能状态，系统描绘了恙虫病东方体感染急性期的免疫学特征。
恙虫病是由恙虫病东方体引起的一种具有潜在致死风险的虫媒传染病，近年来其流行分布范围可能超出传统的“恙虫病三角区”，全球公共卫生负担日益加重。尽管临床认知不断深入，但其急性期的免疫病理机制一直缺乏系统阐释。针对这一科学问题，研究人员整合单细胞RNA测序、光谱流式细胞术、T细胞受体和B细胞受体库分析以及血浆蛋白质组学，对恙虫病急性期患者外周免疫状态进行多维度刻画。
核心发现一：T细胞“双刃剑”效应——CD8⁺ T细胞高细胞毒性与CD4⁺ T细胞稳态崩溃
研究发现，恙虫病急性期患者的免疫系统呈现出明显的“失衡”状态。
CD8⁺T细胞过度活化：患者外周血中效应记忆型和增殖型CD8⁺T细胞显著扩增。这些细胞不仅高表达颗粒酶（GZMA/B）等“杀伤性武器”，还伴随着耗竭标志物（如LAG-3、PD-1）的升高。这种兼具细胞毒性、活化和耗竭相关特征的现象，提示机体正在试图清除细胞内病原体，但也可能导致组织损伤加重。
CD4⁺T细胞“体力不支”：与此同时，辅助性T细胞（CD4⁺）数量减少，且凋亡增加，表现出明显的稳态受损。
核心发现二：B细胞“孤注一掷”的终末分化
研究观察到，急性期患者B细胞比例显著降低，但剩余的B细胞却呈现出向浆母细胞和浆细胞“终末分化”的强烈趋势。BCR克隆库分析显示寡克隆扩增，表明机体正在集中火力产生抗体。同时观察到的B细胞的大量凋亡和稳态破坏，这种“竭泽而渔”的分化模式可能解释了部分患者恢复期免疫功能恢复缓慢的原因。
核心发现三：髓系细胞炎症性重塑与细菌负荷呈正相关
髓系细胞作为天然免疫的第一道防线，在感染后发生了显著的炎症性重塑。研究特别指出，CD14⁺CXCR6⁺和CD14⁺GNLY⁺髓系细胞亚群的比例与患者的外周血细菌负荷呈显著正相关。这意味着，这些髓系细胞的活化程度直接反映了感染的严重程度，它们既是抵抗细菌的“防火墙”，也是系统性炎症的“助推器”。
该研究为理解恙虫病急性期免疫病理机制提供了新的单细胞证据，提示治疗策略除清除病原体外，也应关注过度细胞毒性反应及其潜在组织损伤。未来，团队将结合空间转录组学和组织功能验证，进一步解析保护性免疫与致病性免疫的平衡，并为立克次体感染相关免疫研究提供参考。
海南医科大学基础医学院尹飞飞研究员，海南医科大学智能医学与技术学院（大数据研究中心）许达华老师与香港大学临床医学学院微生物学系陈福和教授为本文的共同通讯作者。尹飞飞团队博士后郭依嘉、博士毕业生牛毅、许达华团队在读博士研究生张倪辉、福建医科大学韩霄教授为本文的共同第一作者。该研究获得国家自然科学基金委、海南省国际科技合作科研与发展项目、新兴及重大传染病预防控制——国家科技重大项目、广州国家实验室重大项目、海南医科大学学术提升计划项目资助，并得到了热带转化医学教育部重点实验室、海南医科大学－香港大学热带传染病联合实验室、海南健康大数据工程研究中心、Gene Denovo生物技术有限公司（中国广州）的测序平台的大力支持。
原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/imt2.70167
4.牛莉娜/邬强/彭雅南发表关于DNA纳米递送系统劫持细菌ABC转运蛋白实现协同抗菌和组织修复相关研究成果
8月6日，海南医科大学牛莉娜教授、邬强教授、彭雅南副研究员在《Advanced Functional Materials》发表了题为“Hijacking of Bacterial ABC Transporters by DNA Nanodelivery System to Achieve Synergistic Antibacterial and Tissue Repair”的封面文章。
该研究针对多重耐药病原体引起的伤口感染的炎症持续和组织修复受阻等问题，提出了一种反向劫持细菌三磷酸腺苷结合盒（ABC）转运系统的纳米治疗策略。ABC转运蛋白参与抗生素外排和营养摄取，是细菌维持生存并产生耐药性的重要防御系统。该研究将这一原本服务于细菌生存和耐药的内源转运机制，转化为纳米治疗剂主动进入细菌的递送途径，为突破细菌屏障提供了新的思路。
研究人员开发了一种尺寸可控的哑铃状DNA纳米结构，并通过葡聚糖、生物素化光敏剂和L-精氨酸进行功能化修饰，构建了能够劫持细菌ABC转运系统的营养模拟纳米递送平台。超小型DNA结构与葡聚糖涂层共同模拟细菌所需的营养底物，诱导ABC转运蛋白介导的主动识别与内化，从而实现细菌内部空间受限的光热/光动力协同杀菌。同时，光热作用诱导DNA支架解聚，触发L-精氨酸释放和一氧化氮（NO）生成，并通过NO/cGMP/PKG通路促进成纤维细胞迁移与血管生成，实现感染清除与组织修复的协同治疗。
该系统在体外表现出良好的细菌靶向能力和强效杀菌作用。在MRSA和MDR-PA感染伤口模型中，可显著降低细菌负荷、增加胶原沉积并加速创面愈合，且未见明显毒性。总体而言，该研究通过劫持并重新利用细菌ABC转运系统，将细菌的生理防御机制转化为纳米治疗剂的主动递送途径，为抗菌素耐药性相关感染的精准治疗提供了新的设计范式。
该研究成果以海南医科大学为唯一完成单位，牛莉娜教授、邬强教授、彭雅南副研究员为共同通讯作者。海南医科大学硕士研究生肖鑫鑫、博士研究生周琼霖为共同第一作者。
原文链接：https://doi.org/10.1002/adfm.76354
5.何祖平教授团队揭示SMC1A/YBX1/HMGA2轴调控人精原干细胞命运决定与男性生育力的新机制
9月15日，海南医科大学（海南医学科学院）生命科学与医学技术学院何祖平教授在国际权威期刊《Cell Death & Differentiation》（《细胞死亡与分化》）上发表标题为“SMC1A is required for fate determinations of human spermatogonial stem cells and male fertility by interacting with YBX1 and stabilizing HMGA2 mRNA via an m5C modification”的原创性研究论文。该研究聚焦男性不育这一全球性重大生殖健康问题，首次系统揭示了SMC1A/YBX1/HMGA2轴通过m5C修饰调控人精原干细胞命运决定和男性生育力的全新分子机制，为男性不育的基因治疗提供新的靶标。
男性不育已成为世界范围内日益严重的健康问题，约50%不育病例源于男性因素，其中非梗阻性无精子症（NOA）是最严重的类型，其病因至今仍未阐明。精原干细胞是精子发生的起始细胞，其自我更新与分化的动态平衡受复杂基因与表观遗传因子的精密调控。然而，调控人精原干细胞命运与决定男性生育力的关键分子及调控网络长期未知。
本研究首次发现，SMC1A（染色体结构维持蛋白）主要表达于人精原干细胞，并通过与RNA结合蛋白YBX1相互作用形成复合物，以m5C修饰依赖的方式稳定HMGA2 mRNA，进而激活G1/S期转换，促进人精原干细胞的自我更新，并抑制其凋亡。将精原干细胞移植至无雄性生殖细胞的受体小鼠曲细精管后，Smc1a沉默会损害精原干细胞的定植与生存，并导致分化缺陷；Smc1a条件性敲除（Smc1a-cKO）小鼠出现精子发生障碍，生育力显著下降。单细胞转录组学显示，人精原干细胞的有丝分裂、减数分裂及m5C调控相关基因显著下调。尤为重要的是，对2028例NOA患者的全外显子组测序（WES）发现并鉴定出SMC1A和HMGA2的多个有害变异，且SMC1A与HMGA2在NOA患者睾丸组织中的表达水平显著降低。
综上所述，本研究首次阐明了SMC1A/YBX1/HMGA2轴通过m5C修饰调控人精原干细胞的命运决定和男性生育力的分子机制，为深入理解成体干细胞的命运决定与人类精子发生及障碍提供新的科学依据，为男性不育的基因靶向治疗提供新的网络靶点和分子标志。
何祖平教授指导的博士毕业生柳威、杜黎为该论文的共同第一作者，该论文通讯作者为海南医科大学（海南省医学科学院）生命科学与医学技术学院何祖平教授。
原文链接：DOI: 10.1038/s41418-026-01872-w
