用于体内超灵敏、无底物拉曼成像的自堆叠小分子

Self-stacked small molecules for ultrasensitive, substrate-free Raman imaging in vivo

论文信息：Nature biotechnology,2023-05：1755-4330

主讲人：吴武见，2025年11月2日

研究背景：

 近年来，拉曼光谱因其在检测小分子化学信息方面的独特优势而受到广泛关注。拉曼光谱能够通过检测分子中的非弹性散射光来揭示化学键特定的振动跃迁，从而获得分子结构的信息。特别适用于生物成像，能够提供有关核酸、蛋白质和脂质的化学信息，与细胞的基因型、表型和生理状态密切相关。然而，尽管拉曼光谱具有诸多优点，如极窄的谱峰宽度使得能够同时检测多个标签，并且由于拉曼散射的极短寿命，拉曼信号在长时间成像中表现出良好的稳定性，但其小分子的散射效率非常低，拉曼截面通常在10-28到10-30cm2之间，这极大地限制了其在高灵敏度成像中的应用。  

研究内容：

 为了解决这一难题，研究人员提出了表面增强拉曼散射（SERS）技术，该技术通过将小分子拉曼探针吸附在无机（如金、银、铜）或有机（如半导体薄膜）基底表面上，利用基底的局部电磁场效应来显著提高拉曼信号强度，实现了高达108到1011倍的信号放大，从而实现了超灵敏的成像。然而，由于这些基底材料的生物安全性问题，SERS在实际应用中的范围受到限制。因此，在高分辨率体内拉曼成像中，如何在不依赖基底的情况下增强小分子的拉曼散射，成为一个长期存在的挑战。

   有鉴于此，本文作者提出了一种基于堆积诱导电荷转移增强拉曼散射（SICTERS）机制的无基底拉曼散射增强方法。SICTERS要求小分子具备π共轭和平面化的构型以及面内多环振动，并能够自组装形成有序的空间排列，分子间距离很近，从而实现三维的电荷转移。实验结果表明，SICTERS基于的小分子纳米探针在拉曼散射截面上明显优于具有类似尺寸的SERS基于金纳米探针，并且具备了术中微肿瘤的检测能力和血管及淋巴管的非侵入性成像能力。

要点：

实验通过对比SICTERS与传统SERS技术的性能，发现SICTERS基于BBT纳米颗粒的拉曼散射截面达到1.61 × 10-21 cm2，显著高于SERS技术中亚甲蓝（MB）和[34](1,2,4,5)环芳烃的拉曼散射截面。具体来说，BBT纳米颗粒的拉曼截面比MB高670倍，比(1,2,4,5)环芳烃高1769倍。

SICTERS技术不仅在成像灵敏度、空间分辨率和成像深度方面优于SERS，还能在体内进行深层非侵入性成像，成像深度可达1.2 mm，而SERS技术通常只能进行0.2 mm至0.4 mm的浅层成像。

SICTERS的灵敏度比SRS技术中的炔烃探针高出108到109倍，使其在生物组织中具备更好的成像能力。该技术还能够通过单激光激发实现多重成像，优于荧光成像的多重成像能力，具有较高的应用潜力。

总结与展望：

 首次实现了基于堆叠诱导电荷转移增强拉曼散射（SICTERS）的小分子无基底拉曼散射增强，得到了高灵敏度的成像效果。SICTERS原理不同于之前的π–π堆叠增强拉曼散射，通过三维“超分子”D-A结构显著提高了拉曼散射截面。此技术无需依赖传统的基底材料，解决了基底材料生物安全性的问题。跳出依赖金属基底的传统思路，转而从报告分子自身结构寻找解决方案。通过精巧的分子设计，让其自组装成增强“芯片”，实现了从外部增强到内禀激发的根本性范式转变。