More than a leaky gut: how gut priming shapes arthritis

不止于肠漏：肠道启动对关节炎发生发展的调控机制

论文信息：Kuhn K A, Yomogida K, Knoop K, et al. More than a leaky gut: how gut priming shapes arthritis[J]. Nature Reviews Rheumatology, 2025: 1-13.DOI：10.1038/s41584-025-01282-1

主讲人：李增坤，2026年1月18日

研究进展 or 研究背景：

 肠道微生物群与宿主的相互作用：肠道微生物群形成一个生态系统，为宿主提供多种益处，如帮助消化产生营养、抵御病原体以及促进免疫系统成熟。 近年来，肠道微生物群与多种疾病（包括类风湿性关节炎（RA）和脊柱关节炎（SpA））之间的关联逐渐被揭示。与RA和SpA相关的微生物生态变化导致了“肠-关节假说”的提出，该假说认为这些生态变化会导致免疫功能失调，从而促进关节炎的发展。2013年的一项开创性研究首次将普雷沃菌（Prevotella copri）与新发RA联系起来，这一发现已在其他研究中得到验证，并在RA高风险人群中被识别出来。微生物群失调可能通过多种机制引发关节炎，包括分子模拟、黏膜免疫失调、微生物易位、免疫调节代谢物的产生以及免疫细胞的迁移。这些机制的具体作用和相互关系尚不清楚，需要进一步研究。尽管“肠漏”假说（即肠道通透性增加导致微生物产物从肠腔穿过上皮屏障，触发RA或SpA）被广泛讨论，但这一假说过于简化了问题。肠道通透性和细菌易位的机制及其对免疫系统的影响是不同的，需要更细致的研究来区分这两种机制。

解决方案 or 研究内容：

 研究表明，RA和SpA患者中存在肠道上皮紧密连接的破坏、关节中的细菌产物以及肠道微生物群失调之间的关联。然而，这些关联并不直接表明肠道通透性增加会导致活细菌通过紧密连接易位。实际上，细菌易位主要通过跨细胞途径（如通过M细胞或杯状细胞）发生，而不是通过“肠漏”。 肠道微生物群通过多种机制调节全身免疫反应，包括通过免疫细胞的迁移和免疫调节代谢物的产生。短链脂肪酸（SCFAs）、色氨酸代谢物和胆汁酸等代谢物可以调节肠道屏障通透性和免疫反应，这些代谢物在RA和SpA患者中的水平发生了变化。研究发现，RA和SpA患者中某些微生物代谢物的水平发生了变化，这些代谢物可能通过调节免疫反应来影响关节炎的发展。SCFAs可以增强紧密连接蛋白的表达，减少炎症，而某些色氨酸代谢物可以调节免疫细胞的分化和功能。研究表明，肠道中的免疫细胞（如TH17细胞和树突细胞）可以迁移到全身部位，包括关节，从而影响关节炎的发展。在K/BxN自身免疫性关节炎小鼠模型中，肠道中的TH17细胞和TFH细胞可以迁移到脾脏和淋巴结，引发炎症反应。

要点：

   类风湿性关节炎（RA）和脊柱关节炎（SpA）患者常存在肠道微生物群失调，即生态变化，这种失调可能通过多种机制引发免疫功能失调，进而促进关节炎的发展。肠-关节假说认为肠道微生物群失调引起的免疫失调与关节炎的发生有关，但具体机制尚不明确。肠道屏障通透性与细菌易位。肠道屏障由黏液、肠上皮细胞、紧密连接蛋白和免疫细胞等组成，其通透性受到多种因素的动态调节。紧密连接蛋白的作用：紧密连接蛋白（如occludin、claudin-1和ZO-1）在维持肠道屏障完整性方面起关键作用，其表达的变化与RA和SpA患者的肠道通透性增加有关。细菌易位主要通过跨细胞途径（如通过M细胞或杯状细胞）发生，而不是通过“肠漏”所暗示的细胞旁途径。在健康个体中，活菌也能通过某些未知条件下的跨细胞途径进入系统部位。微生物群失调引发关节炎的可能机制：1、分子模拟：某些肠道微生物的抗原与自身抗原有相似性，可能引发免疫系统对自身组织的攻击。2、黏膜免疫失调：微生物群失调可能导致黏膜免疫系统的异常激活，进而影响全身免疫反应。3、免疫调节代谢物的产生：肠道微生物群产生的代谢物（如短链脂肪酸、色氨酸代谢物和胆汁酸）可以调节肠道屏障通透性和免疫反应，这些代谢物在RA和SpA患者中的水平发生了变化，可能影响关节炎的发展。4.免疫细胞的迁移：肠道中的免疫细胞（如TH17细胞和树突细胞）可以迁移到全身部位，包括关节，从而影响关节炎的发展。

总结与展望：

  RA和SpA可能由多种机制的汇聚导致，这些机制可能因个体而异，不能简单地归因于“肠漏”。未来的研究需要更细致地考虑肠道微生物群与免疫系统之间的相互作用，以及如何通过干预这些机制来预防和治疗关节炎。自然史和干预研究应被设计来解决当前的局限性，如混杂变量的问题，并探索文献中概述的具体机制。