Multiplex imaging of amyloid-β plaques dynamics in living brains with quinoline-malononitrile-based probes

 基于喹啉-丙二腈探针的活体脑内淀粉样斑块动力学多重成像

论文信息：Multiplex imaging of amyloid-β plaques dynamics in living brains with quinoline-malononitrile-based probes,DOI: 10.1038/s41551-025-01392-x

主讲人：张明望，2026年3月1日

研究背景：

   阿尔茨海默病（AD）是一种严重的神经退行性疾病，其主要病理特征之一是脑内β-淀粉样蛋白（Aβ）异常聚集形成淀粉样斑块，这些斑块的生长、融合及与周围细胞的相互作用，直接关联AD的病理进展，但传统研究难以精准捕捉这一过程。

解决方案与研究内容：

（一）分子设计策略

研究团队基于喹啉-丙二腈（Quinoline-Malononitrile, QM）母体结构，通过精细的化学结构修饰，构建了一系列具有超大斯托克斯位移（Large Stokes Shift）的近红外荧光探针，针对性解决传统探针的技术瓶颈。

（二）QM系列探针核心优势

1. 大斯托克斯位移：QM系列探针的激发峰和发射峰距离较远，可实现同一光源激发不同颜色探针，或在不同通道检测时完全避免光谱重叠，从根本上解决了“串色”问题，提升多通道成像的清晰度。

2. 环境敏感性（AIE/TICT特性）：探针在水溶液中几乎不发光，仅在结合到Aβ斑块的疏水结构中时才会被“点亮”，具有极高的信噪比，可有效降低背景干扰，提升成像分辨率。

3. 光谱可调：通过微调分子结构，合成出从绿色覆盖到近红外的全色系探针库，可满足不同成像场景、不同检测需求，为多重成像提供了丰富的工具选择。

（三）创新应用——脉冲追踪（Pulse-Chase）成像

利用不同颜色的QM探针（如先注射蓝色探针，间隔一段时间后注射红色探针），在活体小鼠脑内对Aβ斑块进行“分时标记”，实现对斑块生长过程的动态追踪。成像结果显示，红色信号包裹着蓝色核心，类似树木的年轮，清晰呈现出斑块在一段时间内的新增生长区域，直观反映斑块的生长轨迹。

核心结论：

1.该研究成功开发了一套基于喹啉-丙二腈的高性能荧光探针工具箱，首次实现了活体小鼠脑内Aβ斑块的高分辨率多重彩色成像，解决了传统探针的技术瓶颈。

2.利用该探针工具箱，研究首次揭示了Aβ斑块的非对称生长模式：斑块并非均匀向外扩散，而是倾向于向致密核心较少的一侧生长；同时观察到小斑块融合成大斑块的动态过程，以及斑块生长与小胶质细胞激活的空间关联，为理解AD的病理进展提供了全新的可视化证据。

总结与展望：

研究总结：

朱为宏与郭志前团队通过精妙的化学结构修饰，解决了传统荧光染料斯托克斯位移小、易串色的难题。QM系列探针不仅具有优异的光学性能（高亮度、近红外发射），更关键的是实现了“时空维度的多重成像”。通过不同时间点注射不同颜色的探针，成功将静态的病理切片观测转化为活体内的动态“录像”，解析了淀粉样斑块的生长动力学。

未来展望：

这种基于QM母体的探针设计策略具有极强的通用性，可以拓展用于检测Tau蛋白、路易小体等其他神经退行性疾病标志物。未来若能结合双光子或超分辨显微技术，将能进一步在突触水平揭示蛋白聚集体对神经元网络的损伤机制，为AD药物筛选（特别是评估药物是否能抑制斑块生长）提供强有力的可视化评估平台。