医学新知 | 血流动力学剪切应力在动脉粥样硬化中的作用机制与治疗新视角

2025年10月7日 21:52

摘要

动脉粥样硬化（AS）的病理进程与血管内皮细胞对血流动力学刺激的高度敏感性密切相关。剪切应力作为关键力学因素，通过差异激活信号通路调控内皮功能。层流剪切应力（LSS）具有保护作用，而振荡剪切应力（OSS）则促进炎症、氧化应激及内皮功能障碍。本文系统综述了剪切应力通过机械传感器、信号通路及细胞间串扰影响AS的分子机制，并探讨了基于力学微环境调控的治疗策略，为临床干预提供新思路。

剪切应力的力学特性与内皮稳态

动脉粥样硬化斑块好发于动脉系统的弯曲或分叉处，这些区域以振荡剪切应力为主，与直动脉中的稳定层流剪切应力形成鲜明对比。LSS通过上调eNOS、Nrf2、KLF2等保护性蛋白，维持内皮抗炎、抗氧化及血管舒张功能；而OSS则激活NF-κB、ROS等促炎通路，破坏内皮屏障，促进脂质渗透与单核细胞黏附，驱动AS早期病变。

动脉粥样硬化进展阶段

机械传感器与信号转导

1. 小窝与Caveolin-1（Cav-1）

小窝通过Cav-1感知剪切应力，缓冲膜张力并促进机械信号转导。Cav-1缺失会削弱eNOS活性，影响血管舒张与重塑功能。

2. 原发性纤毛

纤毛在OSS区域密度增加，通过PC-1/2复合物将力学刺激转化为Ca²⁺信号，激活eNOS合成NO。纤毛组装障碍可加剧AS。

剪切应力对血管不同部位内皮细胞功能的影响

3. 离子通道

TRP家族通道（如TRPV4、TRPP2）及Piezo1通道在LSS中尤为重要，介导Ca²⁺内流，促进NO释放与血管稳态。Piezo1缺失会导致NO合成障碍与高血压。

4. 连接蛋白与糖萼

PECAM-1、CX37/CX40等连接蛋白及糖萼层共同响应剪切应力，调控内皮屏障功能与炎症反应。糖萼破坏是AS早期事件，其修复有望延缓疾病进展。

剪切应力与内皮功能障碍

1. 线粒体稳态

LSS提升线粒体膜电位、促进融合与抗氧化酶表达；OSS则诱导线粒体超氧化物爆发与凋亡。

2. 内皮炎症

OSS通过NF-κB和AP-1通路驱动促炎表型，上调VCAM-1、MCP-1等；LSS则通过KLF2/Nrf2轴抑制炎症。

3. 程序性细胞死亡（PCD）

LSS抑制凋亡并激活保护性自噬；OSS促进焦亡与异常自噬，加速斑块形成。

4. 内皮通透性

LSS稳定细胞连接，抑制脂质渗透；OSS破坏VE-cadherin连续性，增加内皮更新与脂质沉积。

剪切应力介导的细胞间串扰

内皮细胞在OSS作用下激活促炎表型，招募单核细胞并促进其分化为泡沫细胞，同时诱导血管平滑肌细胞迁移与增殖，形成恶性循环。LSS则通过miR-143/145等维持VSMC收缩表型，抑制去分化。

剪切应力在调节内皮细胞与其他细胞间串扰中的作用

基于剪切应力的治疗策略

1. 药物与基因干预

他汀、二甲双胍等药物通过诱导KLF2表达延缓AS；PCSK9抑制剂、APOC3基因沉默等靶向脂质与炎症通路；lncRNA LASSIE与miR-146a等非编码RNA在维持内皮稳态中发挥重要作用。

2. 运动与手术治疗

规律运动增强LSS，促进内皮抗氧化与自噬；TAVI手术通过激活Piezo1通道降低OSS，改善血流动力学；PCI联合体外反搏优化剪切应力模式，稳定斑块。

结论

剪切应力通过调控内皮细胞机械信号网络深刻影响动脉粥样硬化的发生与发展。LSS激活保护性通路，如KLF2/Nrf2轴，抑制炎症与氧化应激；OSS则诱导促炎表型，加速斑块形成。未来治疗应聚焦于多靶点干预、个体化运动处方及力学-分子机制解析，结合计算模型优化临床植入器械参数，实现精准医学在AS防治中的突破。

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