述评 | 抓住共性与差异性特点，精准诊治器官移植受者侵袭性真菌病

论文信息述评 | 抓住共性与差异性特点，精准诊治器官移植受者侵袭性真菌病

抓住共性与差异性特点，精准诊治器官移植受者侵袭性真菌病

张雷1黄海辉2

（1.复旦大学附属华山医院泌尿外科，上海 200040；2.复旦大学附属华山医院抗生素研究所，上海 200040 ）

【作者简介】
张 雷

复旦大学附属华山医院泌尿外科  副主任

国家肾脏移植医疗质量控制中心专家委员会委员

国家器官分配登记系统科学委员会肾移植组委员

中国医药生物协会移植技术分会 副主任委员

中华医学会器官移植学分会感染学组副组长

中华医学会器官移植学分会肾移植学组，儿童移植学组委员

中华医学会泌尿外科学分会肾移植学组委员

上海市医学会器官移植学分会病理学组组长

上海市肾脏移植质量控制中心专家委员会委员

上海市人体器官捐献专家委员会秘书

黄海辉

主任医师，教授，博士研究生导师

复旦大学附属华山医院抗生素研究所副所长

国家卫健委抗生素临床药理重点实验室副主任

国家药品监督管理局药品审评中心咨询专家

上海医学会感染与化疗分会主任委员

上海市药学会药物治疗专委会副主任委员

中国医学教育协会真菌病专委会委员

【摘 要】 本文从共性与差异性的视角，结合本次移植术后真菌感染专题稿件中的一系列真实世界研究，提出实体器官移植受者术后免疫抑制净状态变化的共性特征，阐述了在各类实体器官移植手术局部解剖和病原体微生态分布差异的作用下，侵袭性真菌病（invasive fungal disease，IFD）的发病特征呈现出“病原体⁃时间⁃器官”三维整合的可循规律。同时，近年来二代测序等综合诊断技术的应用，大大提高了IFD的病原学诊断能力。因此，针对实体器官移植受者IFD，临床医生可采取实时免疫抑制调控、分层预防和精准治疗策略，从而提高IFD的防控效果，改善受者长期及整体预后。【关键词】 器官移植；侵袭性真菌病；免疫抑制净状态
侵袭性真菌病（invasive fungal disease，IFD）是实体器官移植受者最具挑战性的并发症之一。随着免疫抑制策略的强化及高危受者比例的增加，IFD的流行病学特征、诊断方式及治疗模式均在发生改变。同时，IFD诊断定义的不断更新，反映出诊断视角从“病原学中心”向“宿主、免疫、影像、病原体”各因素综合的转变[1]。本次移植术后真菌感染专题得到了国内多家移植中心的积极响应，专题稿件报道的各项临床研究，既反映了器官移植受者临床真实世界中真菌感染的一些共同规律，也揭示了各类器官移植受者IFD的不同特点。受此启发，笔者从“共性与差异性”的不同视角，尝试整合各类器官移植IFD的部分特征，以期对于精准防控有所帮助。

一、 共性特征：实体器官移植受者免疫抑制净状态与IFD密切关联

（一） 免疫抑制净状态：IFD易感性的核心宿主因素

免疫抑制净状态（net state of immunosuppression，NSI）是对实体器官移植受者免疫功能的总体描述，从本质上概括了实体器官移植受者IFD的“宿主因素”，其核心组成要素包括：基础状态[年龄、基础疾病（如糖尿病）、肝移植前终末期肝病模型（model for end⁃stage liver disease，MELD）评分、营养不良等]、手术创伤及屏障破坏（如再次手术、侵入性导管留置等）、免疫抑制强度（如T细胞和/或B细胞清除性抗体诱导治疗、激素冲击治疗、免疫抑制维持治疗等）、合并感染（如细菌、病毒等）[2]。本专题中IFD危险因素分析的临床研究提供了NSI与IFD密切相关的证据：肾移植侵袭性曲霉感染研究显示，糖尿病、巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染及细菌感染为独立危险因素[3]；肝移植研究中MELD评分作为基础状态指标与IFD的发生风险有关[4]。术前血浆白蛋白水平降低、术后长时间留置引流管是胰肾联合移植术后真菌感染的独立危险因素[5]。这些因素本质上均反映了免疫功能的整体失衡是IFD易感性的基础。免疫抑制剂的应用和调整是临床对NSI最重要的主动调控手段，通过免疫学指标指导免疫抑制剂的个体化实时调控，可以有效降低IFD的易感性和发病率[6]。略有遗憾的是，在本次专题稿件中相关免疫抑制治疗的详细描述和免疫学指标与IFD相关性的观察较少，这是未来我们可以加强的研究方向，例如探讨在淋巴细胞计数过低时个体化下调抗增殖类药物的剂量，以及明确主动减少糖皮质激素剂量能否降低真菌感染的风险。

（二） NSI的动态表征：真菌感染的时序性

实体器官移植受者术后发生的IFD具有经典的时间分布规律（图1）[7]，其实质是NSI动态变化的反映：早期（术后1个月内）为屏障破坏导致的气管支气管或吻合口曲霉感染以及以腹部念珠菌为主的感染，中期（术后1~6个月）为免疫抑制高峰导致的肺部曲霉、耶氏肺孢子菌感染，晚期（术后1年后）为慢性免疫抑制导致的隐球菌、耶氏肺孢子菌感染。
图1   实体器官移植受者术后侵袭性真菌病发生的时序性需要强调的是，专题稿件中对各类器官移植受者术后真菌感染的病原体和感染时间有一些珍贵的一手资料，真实临床数据基本符合实体器官移植术后IFD的总体时序规律。胰肾联合移植研究显示，腹腔真菌感染发生时间早，与手术创伤相关，发生时间[M（Q1,Q3）]为术后9（7，10）d，主要为念珠菌感染[5,8]。肾移植研究显示侵袭性曲霉感染的发生率为4.26%，中位发生时间为术后118 d，且93.75%累及肺部，提示其具有明确的时间集中性与器官特异性；同时，死亡率高达43.75%，反映出强侵袭性[3]。在肾移植长期随访队列中，宏基因组学第二代测序（metagenomic next⁃generation sequencing，mNGS）共检出真菌81株，涉及15个种类，其中耶氏肺孢子菌占比最大（27.2%）、其次为曲霉属（约14.0%）及念珠菌（12.3%），同时多种病原微生物检出比例高达64.9%，提示移植受者呼吸道感染往往处于复杂的多病原体共存及微生态失衡状态；耶氏肺孢子菌在长期阶段仍具有较高检出率和一定的发病率，提示机会性感染并非仅局限于中期阶段[9]。综合来看，本次专题稿件的临床研究观察到IFD呈现出“早期念珠菌⁃中期曲霉⁃中长期耶氏肺孢子菌检出率较高”的时序特征，但对于具体个案而言也并非绝对。

二、 差异性特征：IFD病原体与器官的双重异质性

器官移植术后IFD的病原体有一定的器官特异性差异[7]：念珠菌病是各类器官移植受者中最常见的IFD（但肺移植受者曲霉感染更为普遍），在非肺移植的器官移植受者中，念珠菌感染占所有IFD的49%~85%。霉菌感染约占IFD的四分之一，曲霉在环境中普遍存在并成为主要病原体。实体器官移植受者中侵袭性曲霉病的发生率因移植器官而异：肺和心肺联合移植受者的发生率为8.6%，肝移植、胰腺移植和肾⁃胰联合移植受者分别为4.7%、4.0%和3.4%，仅有1.3%的肾移植受者发生侵袭性肺曲霉病。隐球菌病大多数病例发生于肾移植受者，总体发病率介于0.2%至5%之间。是该人群第三常见的真菌感染，约占IFD病例的8%。肺移植受者罹患耶氏肺孢子菌肺炎的风险最高（5.7%），肾移植和肝移植受者次之，分别为1.4%和0.7%。本次专题稿件的各项临床研究，也反映了以上病原体的器官特异性，其原因是不同移植种类的局部解剖屏障及微生态差异的共同作用，具体包括：多种念珠菌属是人类胃肠道的天然共生菌，小肠、胰腺和肝脏移植受者的肠道屏障受损，因此侵袭性念珠菌病最常见；肺移植受体由于移植物直接暴露于环境真菌孢子并伴随气道屏障破坏及局部髓系免疫功能受损，因而更易发生以中性粒细胞依赖清除的曲霉感染；同时强效T细胞抑制使对耶氏肺孢子菌高度易感；相比之下，肾移植受者缺乏局部暴露因素，其真菌感染主要由长期以T细胞抑制为主的免疫缺陷驱动，因此更易发生依赖Th1免疫控制的隐球菌及耶氏肺孢子菌感染[10]。在ABO血型不相容（ABOi）肾移植后，尿路IFD也时有发生，可能与B细胞清除也有关系。

三、 IFD病原学诊断：从传统方法到多技术整合策略

IFD的微生物学诊断逐渐发展为一项多技术整合的综合策略。传统方法（镜检、培养）仍是基石，而抗原/抗体和分子诊断技术正日益扮演着快速筛查和精准鉴定的关键角色。在病原体检出的敏感性方面，相比于传统镜检、培养和分子诊断方法优势明显。二代测序（next⁃generation sequencing，NGS）等分子检验技术为诊断提供关键工具。mNGS在感染性疾病病原诊断中具有显著优势[11]。（1）精准用药：mNGS无偏倚检测细菌、真菌、病毒等，无需临床预设，24~48 h出具报告，结合临床助力靶向抗感染治疗，避免经验性广谱用药；阴性结果有助于排除感染。（2）发现多重感染：一次检测可同时覆盖多种病原微生物，尤其适用于免疫抑制、移植术后等混合感染高发人群，解决传统检测耗时长、覆盖面窄的问题。（3）发现少见/罕见病原体：mNGS覆盖罕见病原体，有助于避免漏检而延误疑难危重症的诊治。本系列报道中mNGS的真菌检出率为43%，敏感性约为G试验的1.94倍；耶氏肺孢子菌的检出率提升2.45倍[9]。值得注意的是，虽然NGS结果对于排除感染常具有较好的阴性预测值，但是曲霉属、毛霉属、隐球菌属微生物破壁较为困难，可能致使核酸不能彻底释放，从而导致假阴性结果的产生；检验机构使用的数据库、生物信息学分析水平、临床采样质量等因素都会影响NGS的结果。器官灌注液、保存液、呼吸道标本等亦受到环境和定植菌的污染，干扰结果判读。因此，NGS的结果也需结合临床表现，影像和宿主因素及常规微生物实验室检测，方能正确解读[12]。也不建议应用NGS技术评估抗感染治疗效果[11]。

四、 IFD的精准防控

综上，由于NSI的动态变化与不同移植类型的局部解剖屏障受损及不同真菌病原体微生态分布差异的共同作用，实体器官移植后IFD的发病特征呈现出“病原体⁃时间⁃器官”三维整合的一些可循规律，同时NGS等综合诊断技术的应用，提高了病原学诊断能力。因此，对实体器官移植受者IFD可采取分层预防和精准治疗策略。第一，不同的器官移植类型，术后的真菌预防原则不同[13⁃14]。肺移植、胰腺移植和肠移植倾向于普遍预防，而肝脏、心脏、肾脏移植则更强调识别高危人群（表1）。本专题临床研究显示，CMV感染、细菌感染、粒细胞缺乏及肾脏替代治疗等均显著增加IFD风险[4]；而糖尿病、CMV感染及呼吸道细菌感染与曲霉病密切相关[3]。因此，对于高危人群，应针对性关注其特定病原体的感染风险并加强随访，而非不加区分地广泛使用抗真菌药物进行预防和治疗。

表1   美国移植学会感染性疾病实践委员会对不同器官移植类型受者进行真菌预防的推荐

第二，不同移植类型对应不同优势病原体。例如，胰肾联合移植术后腹腔感染以念珠菌为主，占比高达90%以上[5]，而肝移植术后真菌感染菌株中曲霉占比最高（49.3%）[4]。这一差异提示防控策略需对特定病原进行选择，如腹腔脏器移植高风险人群应强化抗念珠菌覆盖，而肝移植术后肺部真菌感染高风险受者需重点关注抗霉菌。第三，IFD具有明显的阶段性演变特征。术后早期，念珠菌（胰腺、肝脏移植）和曲霉（肺移植）感染多见；中后期则可能出现机会性真菌（如耶氏肺孢子菌、隐球菌）感染。因此，对感染病原体的关注应具有时间动态性。同时应注意，NSI是决定感染发生与转归的核心变量。在感染治疗过程中，应通过实时调控免疫抑制治疗，动态调整NSI，维持感染和排斥之间的平衡。

五、 总结

实体器官移植受者IFD的发生，既具有共同的免疫学基础，又呈现出明显的器官与病原体异质性。以NSI为核心框架，可以更好地理解不同器官移植后IFD的易感性、时间分布及临床特征的内在规律。本系列组稿的真实世界研究进一步提示，实体器官移植后IFD并非静态事件，而是宿主免疫状态、局部解剖屏障及环境病原微生物暴露动态相互作用的结果。IFD的管理应该通过整合宿主免疫评估、动态分子病原学监测，进行个体化免疫抑制调控、真菌分层预防和精准治疗，从而降低IFD感染率，提高移植受者的长期存活及整体预后。

● 引用本文：

张雷,黄海辉. 抓住共性与差异性特点，精准诊治器官移植受者侵袭性真菌病[J]. 中华器官移植杂志,2026,47(7):411-415.DOI:10.3760/cma.j.cn421203-20260508-00098