Nature Reviews Molecular Cell Biology · 综述解读

大细胞外囊泡的“八大门派”：清华团队系统梳理 lEV 亚型、发生机制与功能

Towards a systematic understanding of the diverse subtypes, biogenesis and functions of large extracellular vesicles

黄玉伟、谢仁翔、马俊杰、俞立（清华大学）

题目：Towards a systematic understanding of the diverse subtypes, biogenesis and functions of large extracellular vesicles（系统认识大型细胞外囊泡的多样亚型、生物发生与功能）

期刊：Nature Reviews Molecular Cell Biology（2026，DOI: 10.1038/s41580-026-01021-8，2026-10-05 在线发表）

作者单位：西安交通大学基础医学院转化医学研究所；清华大学生命科学学院、膜生物学全国重点实验室、北京结构生物学前沿创新中心、北大-清华生命科学联合中心

文章类型：综述（Review）

通讯作者简介：俞立教授为迁移体（migrasome）发现者，2025 年创办迁移体医疗公司（Migrasome Therapeutics）

📌 一句话看懂

外泌体（exosome）之外还有一片“大”世界：直径超过 200 nm 的大型细胞外囊泡（lEV）几乎全部由质膜直接产生，包含凋亡小体、微囊泡、大癌小体、迁移体、外噬体（exopher）、线粒体囊（mitopher）、膜泡体（blebbisome）和衰老中性粒细胞大囊泡（LAND-V）八大亚型。这篇 NRMCB 综述首次系统梳理了它们的生物学特征、共同的发生机制（细胞骨架重排-膜重塑-信号调控）、货物分选与递送规律、生理与病理功能，并提出“操作性描述 + 发生学机制注释”的两层分类框架，为这个命名混乱、技术掣肘的领域提供了走向标准化研究的路线图。

▍本综述的核心框架

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细胞外囊泡（EV）研究领域长期饱受命名混乱之苦：exosomes、ectosomes、microparticles、oncosomes、migrasomes……同一类结构有多个名字，同一名字又指多种结构，跨研究比较几乎不可能。2023 年，国际细胞外囊泡学会（ISEV）发布 MISEV 2023 指南，给出划时代的操作定义：EV 是脂质双层包裹、不能复制的颗粒；分类采用操作性描述符——小 EV（sEV，<200 nm）与大 EV（lEV，>200 nm）；而 “exosome” 等术语仅在生物发生路径被严格证实时才可使用。

与主要来自内体系统的 sEV 不同，绝大多数 lEV 直接来源于质膜。更重要的是，lEV 不是单一实体，而是一个横跨微米尺度、机制与功能千差万别的“大家族”。本综述正是以 ISEV 框架为纲，对 lEV 进行首次系统“人口普查”。

综述整合了经典与新近鉴定的 lEV 亚型，逐一给出大小、细胞来源与分子特征（附图 1 展示其形态多样性）：

• 凋亡小体 apoptotic bodies（1–5 μm）：程序性死亡细胞的膜泡化碎片，携带细胞器、DNA、RNA；标志物为剪切型 caspase-3/ROCK1/PANX1 和 Annexin V 阳性；

• 微囊泡 microvesicles（0.1–1 μm）：质膜直接外向出芽，几乎所有细胞都释放，树突状细胞、巨噬细胞和小胶质细胞产量尤高；标志物 ARF6、KIF23、C1q 等；

• 大癌小体 large oncosomes（1–10 μm）：阿米巴运动肿瘤细胞的巨型质膜突起脱落物，携带致癌蛋白与核酸，常用标志物 CK18；

• 迁移体 migrasomes（0.5–3 μm）：生长于迁移细胞收缩纤维上的囊泡结构，内含大量小分泌囊泡；标志物 TSPAN4、ITGA5、CPQ、NDST1，可用麦胚凝集素（WGA）染色识别；

• 外噬体 Exopher（3–4 μm，可达 15 μm）：应激诱导的气球状大囊泡，把受损线粒体和蛋白聚集体“扫地出门”，神经元与心肌细胞均可产生，尚无特异蛋白标志物；

• 线粒体囊 Mitopher（约 720 nm）：秀丽隐杆线虫精子发生中发现的“单线粒体出口”——一个囊泡只装一颗健康线粒体，数秒内完成挤出，调控精子线粒体剂量与雄性生育力；

• 膜泡体 Blebbisome（5–20 μm）：巨大动态膜泡，含功能细胞器但无核物质，释放后仍具运动性、可继续出芽释放更小囊泡——堪称“类细胞”的自主通讯中心；

• 衰老中性粒细胞大囊泡 LAND-V（>1 μm）：衰老中性粒细胞主动脱落的大囊泡，表面富集 CD55 与 CD47，能抑制补体激活、促进炎症消退。

表 1 ｜主要 lEV 亚型速查（整理自原文 Fig.1 与 Supplementary Table 1）

▲ 作者特别强调：目前所有 lEV 标志物都不具备单一亚型特异性，上表信息应持“向前看”的态度使用，随认知更新而修订。

图 1 ｜ lEV 形态多样性（原文 Fig.1）：凋亡小体（apoptotic bodies）、微囊泡（microvesicles）、大癌小体（large oncosomes）、迁移体（migrasomes）、外噬体（exopher）、线粒体囊（mitopher）、膜泡体（blebbisome）与衰老中性粒细胞大囊泡（LAND-V）的生成方式与形态示意。

① 细胞骨架重排：lEV 大多产自质膜，肌动蛋白网络的解聚增加膜流动性，肌动球蛋白收缩提供出芽动力。凋亡细胞中，caspase-2/-3/-7 剪切 ROCK1 产生组成型活性片段，绕过 RhoA 直接驱动膜泡化与凋亡小体形成；乳腺癌中 RhoA–ROCK–LIMK 轴抑制 cofilin、增强收缩力，促进微囊泡释放；大癌小体则由 Rho GTPase 驱动的肌球蛋白收缩产生（DIAPH3 缺失可诱导）。

② 膜重塑：遵循“脂质组成与不对称性重排 → 膜微域形成 → 囊泡剪切释放”三部曲。钙离子激活 scramblase（如 TMEM16F、XKR8）使磷脂酰丝氨酸（PS）外翻，神经酰胺与鞘磷脂局部富集促进微囊泡出芽；胆固醇富集的脂筏是 LAND-V 的诞生地；四次跨膜蛋白富集微域（TEMs）在 Tspan4 棕榈酰化驱动下融合成微米级大结构域，构成迁移体的“骨架”。剪切机制上，微囊泡（microvesicles）依赖 ARF6/ARF1–肌球蛋白收缩，而迁移体（migrasomes）、膜泡体（blebbisome）、凋亡小体（apoptotic bodies）与外噬体（exopher）的断裂可能更多是被动物理过程。

③ 信号调控：RhoA–ROCK 通路是贯穿凋亡小体、微囊泡、大癌小体、LAND-V 与迁移体的“总枢纽”；Ca²⁺ 信号多层级参与——激活 scramblase、激活 calpain 切割骨架蛋白、以局部钙瞬变招募突触结合蛋白 Syt1 稳定迁移体前体。自噬与机械力也被认为参与特定亚型。

小结 1：细胞骨架重排提供“推力”，膜重塑决定“在哪里、以何种脂质构成”出芽，信号通路保证“何时”——三者叠加出 lEV 的多样性。

⚠️ 作者警示：现有机制研究大多基于少数哺乳动物细胞系与无脊椎动物模型，上述“共同主题”应视为工作假说而非普适定论——需在相同条件下对同一细胞的多个 lEV 亚型做系统并排比较（遗传 + 药理扰动）才能证伪或确立。

图 2 ｜ lEV 生物发生的核心细胞机制（原文 Fig.2）：a，细胞骨架重排（RhoA–ROCK 枢纽）；b，膜重塑（脂质不对称性、脂筏、TEM 微域、囊泡剪切）。

膜相关货物：PS 外翻是凋亡小体的“吃我”信号；微囊泡富集 MMP14、组织因子、CD147、P-糖蛋白（ABCB1）、IDO1 等，关联侵袭、免疫抑制、血栓与耐药；迁移体（migrasomes）富集四次跨膜蛋白与整合素决定靶向定位；膜泡体（blebbisome）携带 PD-L1、PD-L2、B7-H3、VISTA、CD47 等免疫检查点蛋白；LAND-V 表面 CD55 负责抑制补体。

腔内货物：除常规蛋白、脂质、代谢物与核酸外，lEV 还有三类“特种货物”：① 细胞器——线粒体囊（mitopher）精准出口单颗线粒体，迁移体（migrasomes）经 KIF5B/MYO19 依赖途径装入轻度受损线粒体（mitocytosis），外噬体（exopher）优先装受损线粒体，膜泡体（blebbisome）广泛包裹多种细胞器；② 蛋白聚集体——外噬体（exopher）排出 polyQ 等毒性聚集体；③ 分泌囊泡——迁移体（migrasomes）腔内储存大量携带细胞因子的小囊泡，经 Rab8a/Rab10/Rab11、MYO5A 等系统定时释放。

递送路径：释放后 lEV 或直接释放内容物（迁移体的 SNARE 介导融合是典型），或被受体细胞以吞噬/巨胞饮方式内化（因颗粒大，不走网格蛋白或小窝途径）；也可仅通过表面配体激活受体信号。内化后货物去向仍是悬案：多数进入溶酶体降解，少数经内体逃逸释放功能货物（如 L929 迁移体向多种癌细胞递送 PTEN 蛋白与 mRNA）。

小结 2：货物分选决定 lEV 的功能身份；但“EV 货物转移”模型的普适性仍存争议——不少研究显示内化后更多的是降解而非释放，功能性递送需要 Cre–Lox、分裂荧光素酶等严格体系支撑。

图 3 ｜ lEV 货物分选与递送原则（原文 Fig.3）：供体细胞的货物装载、释放后向受体细胞的直接释放 / 膜融合 / 巨胞饮内化三条途径。

综述将 lEV 的生理功能归纳为三种模式（附图 4）：

模式一：细胞稳态维护。外噬体（exopher）在蛋白稳态系统过载时被“挤出”，清除毒性聚集体与受损线粒体，保护神经元存活；心肌细胞类似结构维持线粒体质量控制；线粒体囊（mitopher）解决线虫精子的“线粒体配额”问题——精子没有溶酶体，多余线粒体只能靠外排。

模式二：细胞间货物转移。内皮微囊泡（microvesicles）向成纤维细胞、免疫细胞与上皮细胞递送活性物质；凋亡小体不仅被清除，还刺激上皮干细胞增殖、耦联骨吸收与骨形成（RANKL–RANK）。

模式三：分泌信号平台。迁移体（migrasomes）是此中“明星”：附着时作为局部分泌枢纽建立趋化因子（CXCL12）与生长因子（VEGF-A）梯度，指导斑马鱼原肠胚器官形态发生与血管生成；脱落后转为“经典外泌型 EV”实现远距离释放；还参与生殖发育（递送 GDF3）、炎症部位细胞因子富集、凝血（富含胆固醇酯的“脂质支架”组装凝血因子）等。

小结 3：从“死亡细胞的残骸”到“活细胞的快递员与信号塔”，lEV 的功能版图正在快速扩张；但证据强度在不同亚型间差异很大——凋亡小体（apoptotic bodies）、微囊泡（microvesicles）、外噬体（exopher）与迁移体（migrasomes）证据较充分，其余亚型仍有大片空白。

图 4 ｜ lEV 的三种生理功能模式（原文 Fig.4）：a，稳态维护（外噬体 exopher 排出受损细胞器）；b，细胞间货物转移（微囊泡 microvesicles）；c，分泌信号平台（迁移体 migrasomes释放生长因子 / 趋化因子 / 细胞因子）。

肿瘤：微囊泡（microvesicles）转移 EGFRvIII 致癌受体、携带组织因子促凝；大癌小体（large oncosomes）传播致癌 cargo 驱动转移；肿瘤膜泡体（blebbisome）用免疫检查点蛋白实施免疫逃逸；骨肉瘤迁移体（migrasomes）经 MFGE8 驱动巨噬细胞 M2 极化促进骨转移。

血栓与血管：组织因子阳性微囊泡（microvesicles）是强促凝颗粒（血小板微囊泡单位面积促凝活性是活化血小板的 50–100 倍），肺动脉高压与 ARDS 中血小板/内皮微囊泡（microvesicles）升高。

神经退行：小胶质细胞微囊泡把 Aβ 聚集体转化为可溶性神经毒性前纤维；脑淀粉样血管病中巨噬细胞迁移体（migrasomes）诱导小胶质细胞旁分泌衰老、经补体破坏血脑屏障；外噬体（exopher）清除失败导致毒性扩散。

感染与骨病：凋亡小体（apoptotic bodies）可被病毒“劫持”包装病毒颗粒；迁移体（migrasomes）甚至能包裹完整病毒实现跨受体传播；凋亡小体信号失调参与骨质疏松、骨关节炎与骨转移。

诊断前景（Box 1）：循环凋亡小体是中风（72 h 内血浆水平预测梗死进展）、多发性硬化、帕金森病的无创标志物；CD171⁺ 神经元微囊泡的小 RNA 谱可区分帕金森患者；尿液迁移体（migrasomes）是肾小球损伤指标；血清大癌小体提示肿瘤侵袭状态。作者同时强调：lEV 异质性高、标志物不特异、靶分子丰度低，临床转化亟须标准化流程与超敏单囊泡检测平台（详见后文 Box 专栏翻译）。

图 5 ｜ lEV 在人类疾病中的病理角色全景（原文 Fig.5）：覆盖视网膜病变、脑淀粉样血管病与脑衰老、神经退行、病毒感染、ARDS、肿瘤进展、肾小球损伤、炎症、肺动脉高压、骨重塑与骨转移。

概念与技术双重瓶颈：亚型间尺寸重叠、发生途径未明导致分类边界模糊；差速离心与共分离污染（蛋白聚集体、脂蛋白、病毒、细胞碎片）严重影响纯度；多数表征技术为 sEV 设计，对微米级、易碎、低浮力密度的 lEV 并不适配；体内追踪受肝脾肺快速清除、成像深度限制；功能研究中"囊泡特异效应"与可溶性因子、污染物效应难分彼此。

破局方向：分离上，密度梯度、尺寸排阻、切向流过滤、声学分选、微流控确定性侧向位移与免疫亲和正交联用；表征上，cryo-EM/冷冻电镜断层、原子力显微镜、高灵敏流式与成像流式、干涉散射（iSCAT）、单颗粒干涉反射成像传感器（SP-IRIS）多模态组合，辅以蛋白组/脂质组/糖组/核酸组全景分析；功能上，活体成像（光片、晶格光片）、透明动物模型、Cre–Lox 与分裂荧光素酶报告系统定量"货物是否真的进入胞质"；关键一跃是找到各亚型生物发生特异基因——作者强调，loss-of-function 研究必须配合回补与功能获得实验，因为“发生基因”往往身兼他职。

📖 原文专栏｜Box 1：lEV 的诊断前景（翻译整理）

尽管前景可观，lEV 走向临床诊断仍面临实质挑战：亚型高度异质、尺寸范围重叠、生物发生途径部分共享，使分离与分子表征复杂化；疾病相关分子在 lEV 内丰度通常很低，需要超敏单囊泡检测平台；分析前变异凸显跨实验室标准化流程的紧迫性。

令人鼓舞的是，单囊泡技术、高分辨率成像与整合多组学方法正在拆除这些障碍，提供临床转化所需的灵敏度与特异性。随着方法成熟，lEV 有望不仅给出疾病状态的静态分子快照，还能提供疾病进展与治疗应答的动态读出，成为精准诊断中强大的下一代液体活检平台。

具体而言：循环凋亡小体是中风、多发性硬化与帕金森的非侵入标志物，中风后 72 小时内血浆水平可预测梗死增长与预后；微囊泡在阿尔茨海默病（小胶质细胞来源、携带 Aβ/tau）、缺血性卒中（周细胞来源、早期升高）与帕金森病（CD171⁺ 神经来源小 RNA 谱）中均显示诊断价值；迁移体是肾小球损伤的尿液标志物并涉入缺血与视网膜病变；血清大癌小体与肿瘤侵袭状态相关。总体而言，这些结果彰显了 lEV 的诊断潜力，但临床转化仍待大规模验证与分离流程标准化。

📖 原文专栏｜Box 2：将变革 lEV 研究的新兴技术（翻译整理）

计算光学成像：光场成像、自适应光学可从稀疏数据实现体积重建；光片显微镜薄层照明、光漂白极小；傅里叶叠层、结构光照明、无透镜全息与介观显微进一步拓展分辨率、通量与成像深度——得以在完整组织或流动体系中追踪迁移体、凋亡小体与癌小体的动态。

超敏蛋白质组：现可从皮克级囊泡输入进行深度蛋白组分析；单颗粒平台（干涉散射显微、SP-IRIS、高灵敏流式）分辨异质亚群；人工智能在降噪、分割、追踪与光谱分析中增强表征流程。

这些技术的汇聚正在把“时空成像”与“分子谱分析”连接起来，为解析 lEV 生物学与诊断潜力提供综合框架，有望克服可视化、分子表征与功能分析中的长期障碍。

综述的最终落点是提出一套可操作的两层 lEV 分类体系：

• 第一层（操作性描述）：只报告大小或分离方法，保证可比性与透明度——这是所有研究的“底线要求”；

• 第二层（机制注释）：当某一 lEV 的形成机制有强证据时，附加生物发生学注释；功能属性因情境而异，不宜作为稳定分类标准。随着知识增长，部分操作性类别将“升格”为机制明确的类别。

配合 MISEV 指南遵从、正交纯化、cryo-EM 与高灵敏流式表征、多组学 cargo 分析与 loss-of-function 功能验证这五大支柱，作者期待 lEV 研究能从“命名混战”走向“可重复、可比较、可转化”的成熟阶段。

① 从“追热点”到“建体系”。俞立团队的经历是绝佳范例：2015 年发现迁移体后十年间，持续产出机制（TEM 大结构域、棕榈酰化、mitocytosis）、功能（胚胎发育、凝血）与转化（疫苗平台、公司化），最终促成这篇领域“定框架”的综述。原创发现的价值，要靠体系化深耕兑现。

② 命名与标准是隐形的基础设施。“exosome”一词的滥用曾让整个领域付出代价；MISEV 2023 与两层框架提示我们：在寄生虫学等同样存在命名混乱的领域（虫株、期别、抗原命名），主动建立操作性定义 + 机制注释的双层标准，可能比急于发论文更有长远价值。

③ 大囊泡不是小囊泡的“放大版”。微米级 lEV 的分离、成像、定量都需专属技术（gentle 过滤、大孔径流式、低离心力方案），把 sEV 的方案平移过来必然踩坑——实验设计时务必先问“我的对象是谁”。

④ “货物转移”假说需要更严格的因果证据。内化 ≠ 递送，降解可能远多于释放。Cre–Lox、split-luciferase、Galectin-8 内体逃逸读出等体系，应成为 lEV 功能研究的标配对照——这对寄生虫-宿主互作中 EV 作用的研究同样适用。

主要参考文献（精选）

1. Huang Y, Xie R, Ma J, Yu L. Towards a systematic understanding of the diverse subtypes, biogenesis and functions of large extracellular vesicles. Nat Rev Mol Cell Biol. 2026. doi:10.1038/s41580-026-01021-8

2. Welsh JA, et al. MISEV 2023: from basic to advanced approaches. J Extracell Vesicles. 2024;13:e12404.

3. Ma L, et al. Discovery of the migrasome, an organelle mediating release of cytoplasmic contents during cell migration. Cell Res. 2015;25:24–38.

4. Melentijevic I, et al. C. elegans neurons jettison protein aggregates and mitochondria under neurotoxic stress. Nature. 2017;542:367–371.

5. Liu P, et al. Mitopherogenesis regulates sperm mitochondrial quantity and fertility. Nat Cell Biol. 2023;25:1625–1636.

6. Hsu AY, et al. Neutrophil-derived vesicles control complement activation to facilitate inflammation resolution. Cell. 2025;188:1623–1641.

7. Jeppesen DK, et al. Blebbisomes are large, organelle-rich extracellular vesicles with cell-like properties. Nat Cell Biol. 2025;27:438–448.

8. Jiao H, et al. Mitocytosis, a migrasome-mediated mitochondrial quality-control process. Cell. 2021;184:2896–2910.

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原文：Huang Y, Xie R, Ma J, Yu L. Nat Rev Mol Cell Biol (2026). doi:10.1038/s41580-026-01021-8

解读与编译：朝闻生命科学