免疫系统是人体抵御外来病原体的第一道防线，其中CD8+ T细胞是介导免疫应答的核心力量。静息状态下，初始CD8+ T细胞在抗原刺激下被激活，通过T细胞受体（TCR）发出信号，启动一系列反应，进而增殖并分化为效应细胞。在这一过程中，免疫系统需要保持精妙平衡：既要确保T细胞高效杀敌，又要防止其过度活化而伤及自身。然而，TCR信号如何启动负向调控以限制CD8+ T细胞效应反应，其分子机制仍不明确。
海南省医学科学院程金科和上海交通大学医学院贺兼理团队在《Cell Reports》在线发表了题为“TCR-NF-κB signaling activates the SENP1-NR4A1 axis to fine-tune effector activation of CD8+ T cells”（TCR-NF-κB信号通路激活SENP1-NR4A1轴负向调控CD8+ T细胞效应功能）的研究论文。该论文揭示了TCR-NF-κB信号通路可特异性诱导SENP1（SUMO特异性蛋白酶1）的表达。SENP1作为该通路的下游靶点，对TCR介导的CD8+ T细胞活化发挥负向调控作用。
研究人员首先观察到，小鼠初始CD8+ T细胞在体外经T细胞抗原受体（TCR）刺激后，SENP1表达显著增加，且这一上调可被TCR抑制剂以及NF-κB抑制剂显著阻滞，证实SENP1受TCR-NF-κB信号通路调控。研究人员随即构建了T细胞特异性敲除Senp1的cKO小鼠，发现效应记忆型CD8+ T细胞（CD44high CD62Llow）的数目在cKO小鼠中明显增多。进一步分离初始CD8+ T细胞并经抗CD3/CD28抗体刺激后，SENP1缺失的CD8+ T细胞中活化标志物（CD25、CD44、CD69）阳性比例显著升高，效应细胞因子（IFN-γ、TNF-α、IL-2）及颗粒酶B的产生亦明显增加。同时，SENP1缺失会显著增强CD8+ T细胞的增殖能力。为探究SENP1调控CD8+ T细胞活化的分子机制，研究人员分离了cKO小鼠及对照小鼠的CD8+ T细胞进行转录组测序。结果显示，SENP1缺失后上调的基因显著富集于T细胞活化、细胞毒性及淋巴细胞增殖等相关通路。进一步分析激活动力学，SENP1缺失的活化CD69+ CD8+ T细胞在TCR刺激后IL-2产生能力显著强于对照细胞，且该差异在活化过程中持续存在。使用SUMO化抑制剂TAK981可显著逆转SENP1缺失所致的IL-2、CD25、CD44及CD69上调，证实SENP1通过去SUMO化修饰抑制CD8+ T细胞活化。
那么，SENP1如何通过其去SUMO化修饰功能负向调控CD8+ T细胞活化？转录因子NR4A1作为CD8+ T细胞效应基因表达的关键负调控因子且存在SUMO化修饰，成为SENP1下游的潜在靶点。为验证这一假设，研究人员首先比较了SENP1缺失与NR4A1敲除CD8+ T细胞的转录谱特征。结果显示，SENP1缺失细胞中上调的基因与NR4A1调控的基因集高度重合，提示SENP1的抑制作用依赖于NR4A1活性。进一步实验证实，SENP1在CD8+ T细胞中亦介导NR4A1的去SUMO化修饰。为明确NR4A1受SUMO化修饰的关键位点，研究人员通过生物信息学预测、定点突变分析以及功能实验，证实NR4A1 K104位点的去SUMO化修饰是SENP1负向调控CD8+ T细胞活化的关键分子事件。
最后，为探究SENP1-NR4A1轴在体内CD8+ T细胞免疫应答中的作用，研究人员首先采用李斯特菌感染模型。与对照组相比，cKO小鼠感染后脾脏及肝脏细菌载量显著降低，CD8+ T细胞扩增增强且IFN-γ、Granzyme B及TNF-α分泌增加，表明SENP1缺失可增强CD8+ T细胞抗细菌免疫应答。进一步利用OT-I抗原特异性移植模型证实，SENP1敲低的OT-I CD8+ T细胞可显著降低受体小鼠的细菌载量，并增加抗原特异性T细胞数量，提示SENP1在抗原特异性免疫应答中发挥负向调控功能。为明确NR4A1 SUMO化修饰在该过程中的作用，研究人员在SENP1敲低的OT-I细胞中回补野生型NR4A1或SUMO化位点突变型K104R。结果显示，野生型NR4A1可部分逆转SENP1敲低所致的增强表型，而K104R突变体的回补效果更为显著，表明SENP1通过对NR4A1去SUMO化修饰抑制CD8+ T细胞介导的抗感染免疫应答。
综上所述，这项研究发现了TCR信号介导的CD8+ T细胞负反馈调节机制：TCR活化通过NF-κB通路上调SENP1表达，后者经去SUMO化修饰NR4A1，限制CD8+ T细胞的应答强度，防止免疫过度激活。值得注意的是，SENP1在结直肠癌、前列腺癌及乳腺癌中表达升高，提示其可能通过抑制T细胞效应功能参与肿瘤免疫逃逸。因此，靶向T细胞中的SENP1信号轴有望成为抗肿瘤及抗病毒免疫治疗的潜在策略。
原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124726001804?via%3Dihub
