Imperfect wound healing sets the stagefor chronic diseases

伤口愈合不完美为慢性疾病奠定了基础

论文信息：Paul Martin, Carlos Pardo-Pastor, R. Gisli Jenkins, Jody Rosenblatt*.  Imperfect wound healing sets the stagefor chronic diseases.Science, 2024

主讲人：羊善宇，2025年4月7日

研究背景：

  基因工程的革命为人类生物学和疾病带来了快速而重要的见解。然而，识别疾病特异性突变将导致新疗法的预期收效甚微。因此，绝不能忘记环境对疾病的影响。未解决的伤口愈合被认为是癌症的一个关键因素，其受欢迎程度起伏了近两个世纪。然而，癌症并不是唯一与伤口愈合不当有关的疾病：环境触发因素，如病毒、污染物和身体创伤，可以造成微伤口或大伤口，这些伤口也会促进慢性进行性纤维炎症性疾病，包括器官纤维化和心脏病。值得注意的是，癌症和纤维化相结合是造成全球大多数死亡的原因。此外，衰老、压力、新陈代谢改变和细胞复制时的内在细胞损伤只会增加人们随着时间的推移积累的伤害。

   现在，有了更多来自基因组时代的数据，很明显，伤口愈合过程会影响各种各样的疾病。转录组学已经确定了许多在癌症、炎症性疾病和纤维化中伤口愈合上调的常见分子特征。也许更值得注意的是，最近的遗传学研究强调，仅靠突变不足以导致癌症和其他疾病。相反，突变的细胞斑块可以处于休眠状态，直到触发因素唤醒它们的致癌行为。或者，潜在的炎症可能为突变细胞的茁壮成长奠定基础。此外，环境损害在炎症性疾病和纤维化中的作用比遗传学更突出。

   鉴于最近对环境因素在许多与年龄相关的疾病中起关键作用的见解，作者们提出不完美的伤口愈合在引发多种疾病中起着至关重要的作用。因为人类最好的伤口愈合总是略微不完美，随着作者们的身体随着时间的推移积累更多的遗传和细胞损伤，作者们赖以保持健康的伤口反应可能会慢慢转移。结果可能会有所不同，具体取决于潜在损伤或突变的性质和频率。在这篇综述中，作者们研究了错误的伤口反应如何促进炎症性疾病、纤维化和癌症，但这些相同的原理可能适用于其他疾病。炎症性疾病可能源于外部环境或内部力学的持续损伤，尤其是与周期性拉伸和机械力相关的损伤。在纤维化中，过度活跃的炎症反应可能会不恰当地用基质和基质强化受损组织，以牺牲功能性上皮细胞为代价。相比之下，癌症可能会通过积累过多的未分化细胞、募集血管和开始侵袭转化细胞，而不是通过挤出来消除它们，从而改变伤口愈合反应途径中的许多步骤。

研究内容：

  在这篇综述中，通过整合基因组学、免疫学、生物力学等多维度证据，揭示了“不完全伤口修复”（如表皮屏障损伤、基底膜破坏）通过激活慢性炎症、异常纤维化等病理过程，驱动肿瘤、肺纤维化、动脉粥样硬化等慢性疾病的统一机制；结合动物模型（如哮喘小鼠气道挤压实验）和临床数据（COVID-19后肺纤维化发生率），验证了“损伤信号→修复缺陷→疾病表型”的因果链条。提出靶向修复缺陷（如抑制EGFR-RAS-MAPK通路过度活化、调控Piezo1介导的机械信号）和阻断恶性循环（如清除微塑料、抗炎纳米颗粒干预）的干预策略，并强调通过环境干预（控烟、减少污染物暴露）和代谢管理（肥胖控制）预防疾病进展，为慢性疾病的早期干预提供了新靶点。

要点：

  本文通过整合多学科证据，提出“不完全修复”是慢性疾病的核心共性机制，并以此为基础构建了“机制解析-靶点干预-预防策略”的全链条解决方案，为攻克肿瘤、纤维化等重大疾病提供了全新理论框架与技术路径。

总结与展望： 

  伤口和环境损害对我们健康的影响是随机的、不受控制的，这可能会让人感到生畏和不知所措。然而，通过考虑我们身体对损伤的自然反应，我们可以更好地了解因果关系。目前，慢性进行性疾病被认为是一系列症状，因此，我们的治疗方法通常被归结为症状管理。通过认识到在这种情况下伤口愈合的时间顺序步骤，我们可以更好地阻止点燃疾病的关键夹点，帮助我们朝着预防而不是缓解疾病的方向发展。作为这种预防的一部分，我们需要将注意力重新集中在持续伤害的根本原因上，例如阻止环境因素（如吸烟、酒精、污染和微塑料）的产生和暴露，以及治疗代谢问题（如肥胖）。此外，寻求增强我们先天免疫力以防止严重感染的方法将是防止引发退化重塑的上皮和其他器官损伤的关键。伤口愈合信号可能对触发疾病发作至关重要的新见解可能为疾病预防提供新的靶点。