Activatable near-infrared probes for the detection of specific populations of tumour-infiltrating leukocytes in vivo and in urine

用于检测体内和尿液中肿瘤浸润白细胞的特定群体的可激活的近红外探针

论文信息： DOI: doi.org/10.1038/s41551-023-01009-1,发表刊物: Nature biomedical engineering,卷: 7,发表时间: March 2023, 页码: 281–297

主讲人：涂登初，2025年4月13日

研究背景：

1. 癌症免疫疗法的现状与挑战：癌症免疫疗法已成为肿瘤学领域的重大突破，显著改变了癌症治疗的格局。然而，患者对相同免疫疗法的反应存在显著差异，例如在黑色素瘤、肾细胞癌和结直肠癌等多种癌症类型中，检查点阻断疗法的响应率仅为20 - 40% 。这种差异使得准确评估免疫治疗效果、预测患者预后以及制定个性化治疗方案成为亟待解决的问题。

2. TILs与癌症的关系及检测意义：TILs在癌症的发生、发展过程中扮演着关键角色，与癌症的进展以及患者的临床终点密切相关。临床数据显示，高含量的M1巨噬细胞和细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）与良好的预后相关，而中性粒细胞-淋巴细胞比值的增加则预示着患者生存率降低 。因此，准确评估 TILs 在肿瘤免疫微环境（TIME）中的状态，对于患者分层、治疗方案选择以及预后预测具有重要意义。

3. 现有TILs检测方法的局限性：目前，检测TILs的方法主要包括对活检肿瘤组织进行的流式细胞术、组织学染色和质谱细胞术等。但这些方法存在明显的局限性，活检具有侵入性，可能导致肿瘤细胞转移，且只能获取局部信息，无法反映肿瘤整体的免疫状态；外周血分析虽然操作相对简便，但其中不可避免地包含来自肿瘤以外组织分泌的生物标志物，使得检测结果的特异性大打折扣。

在分子成像领域，现有的成像方式如计算机断层扫描、正电子发射断层扫描和磁共振成像等，由于依赖抗体或配体偶联的造影剂，其“始终开启”的信号容易受到非肿瘤组织的非特异性滞留影响，难以准确监测TILs。尽管可激活分子光学探针在一定程度上能减少背景噪声，但已有的激活机制仅依赖淋巴细胞生物标志物，易被外周血或炎症组织中的白细胞非特异性触发，实现对 TILs 的特异性实时非侵入性成像仍然是一个巨大的挑战 。

研究内容：

  本研究介绍了一种新型串联可激活的分子探针（TAMPs），其独特的双锁设计，包含肿瘤被动靶向部分、荧光信号部分和双锁TIL响应部分。TAMPs的出现为癌症免疫治疗的伴随诊断和预后提供了新手段，基于TAMPs的实时成像和尿液分析具有非侵入性和动态性的特点，可在临床前高通量筛选联合免疫治疗药物，在患者分层、个性化治疗方案优化和免疫治疗结果预测方面具有重要的转化潜力。

要点：

1. 独特的分子探针设计：开发了具有双锁机制的串联可激活分子探针（TAMPs）。传统的激活分子探针仅由淋巴细胞生物标志物激活，易产生非特异性信号。

2.多维度检测与分析：实现了TILs的体内实时近红外荧光（NIRF）成像和尿液分析。3.精准评估与预测：TAMPs 能够准确区分低免疫原性和高免疫原性肿瘤，并对不同免疫治疗的效果进行动态监测和精准预测。

总结与展望：

   本文围绕肿瘤浸润白细胞（TILs）检测及癌症免疫治疗展开研究，成功开发串联可激活分子探针（TAMPs）。TAMPs具备独特双锁传感机制，特异性高、敏感性强，能精准区分不同免疫原性肿瘤，实时监测 TILs变化及治疗效果。基于TAMPs的检测方法非侵入且动态，在癌症免疫治疗的临床前筛选、患者分层、方案优化及结果预测等方面具有重要应用潜力，其设计还可拓展用于其他生物标志物检测。