Activation and antitumor immunity of CD8+ T cells are supported by the glucose transporter GLUT10 and disrupted by lactic acid

CD8+T细胞的活化和抗肿瘤免疫由葡萄糖转运蛋白GLUT10支持，并被乳酸破坏

论文信息： DOI:10.1038/s41413-024-00375-z,发表刊物:ScienceTranslationalMedicine

主讲人：张雨璨，2025年4月20日

研究背景：

  CD8+ T细胞在接受抗原信号刺激后快速增殖活化为效应T细胞来发挥抗肿瘤免疫功能。在活化初期，CD8+ T细胞会经历代谢重编程，增强细胞内产能和生物合成来维持快速增殖和抗肿瘤，而糖酵解在这一过程中发挥重要作用。

葡萄糖摄取便是细胞糖代谢的第一步，体细胞的糖摄取主要由葡萄糖转运体家族——GLUT家族（glucose transport family）所介导。如GLUT1主要介导CD4+ T细胞的糖摄取和糖代谢。 而长期以来CD8+ T细胞活化过程中介导葡萄糖摄取的转运体并不清楚，因此探究CD8+ T细胞活化中介导糖摄取的转运体及机制对提高CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫十分重要。

研究内容：

CD8+T细胞的活化和抗肿瘤免疫由葡萄糖转运蛋白GLUT10支持，并被乳酸破坏

通过以下八部分的实验验证了以上结论

1️.GLUT10蛋白丰度在CD8+T细胞活化和抗肿瘤免疫应答过程中增加

2️.GLUT10缺失导致CD8+T细胞增殖、活化和抗肿瘤能力降低

3️.GLUT10缺失通过抑制葡萄糖摄取和有氧糖酵解抑制CD8+T细胞活化和抗肿瘤反应

4️.肿瘤代谢物LA抑制CD8 T细胞对葡萄糖的摄取，从而影响这些细胞的活化和抗肿瘤功能

5.LA通过抑制GLUT10功能抑制CD8+T细胞的葡萄糖摄取和效应子功能

6️.LA直接与GLUT10结合并减弱其活性

7️.破坏乳酸与GLUT10的结合恢复CD8+T细胞葡萄糖摄取和活化

8️.PG10.3肽增强CD8+T细胞的体内抗肿瘤免疫应答

总结与展望：

   在这份研究里。这种差异表明，短期葡萄糖补充，如在5小时的情况下，可能不会导致肿瘤细胞糖酵解副产物如LA的积累。此研究有几个局限性。这项研究的一个局限性与获得GLUT10的高分辨率X射线晶体结构的技术挑战有关。迄今为止，这一困难阻止了建立准确的结合模型或鉴定LA和GLUT10的特定位点。本研究中使用的GLUT10缺失小鼠由Cd4Cre小鼠产生，Cd4Cre小鼠在CD4+和CD8+T细胞中都表现出GLUT10缺乏。CD4+T细胞中Glut10敲除可能影响抗肿瘤免疫应答。此外，缺乏对肽PG10.3在小鼠中的药理学特征和毒性的研究是本研究的一个限制。总之，此文章揭示了LA如何抑制TME中CD8+T细胞的功能和葡萄糖代谢，并确定了增加TME中CD8+T细胞功能和葡萄糖代谢的潜在靶点。这项工作对开发额外的和更有效的癌症免疫疗法具有意义，并强调了理解代谢过程在调节免疫反应中所起作用的重要性。