Targeting immunogenic cell stress and death for cancer therapy

靶向免疫原性细胞应激与死亡用于癌症治疗

论文信息：Galluzzi L, Guilbaud E, Schmidt D, Kroemer G, Marincola FM. Targeting immunogenic cell stress and death for cancer therapy. Nat Rev Drug Discov. 2024 Jun;23(6):445-460.

主讲人：王淼，2025年4月27日

研究背景：

  免疫原性细胞死亡（ICD）是由于细胞对特定应激源的适应性不足所致，它在新型抗癌治疗的发展中占据核心地位。目前，人们正在积极探索多种诱导ICD的治疗策略，这些策略既可以作为独立的治疗方法，也可以用于将对免疫治疗不敏感的免疫 “冷 ”肿瘤转变为免疫 “热 ”肿瘤，使其对免疫治疗敏感。然而，诱导ICD的治疗方法的开发受到了各种障碍的阻碍。其中一些障碍与癌细胞生物学的内在复杂性有关，而另一些则源于根据不考虑免疫因素的原则开发的传统治疗策略。此外，目前用于开发新型ICD诱导剂的发现平台存在局限性，必须加以解决，以促进从实验室到临床的转化研究。更好地理解区分不同细胞死亡形式的关键因素之间的概念差异，将有助于设计出具有临床可行性的ICD诱导剂。

研究内容：

  在这篇综述中，作者总结了可用于癌症治疗的ICD的核心机制，恶性细胞通过治疗药物破坏ICD诱导的策略以及重建抗癌免疫的适当对策。 本文还讨论了开发新型药物诱导ICD或提高免疫细胞对ICD的感知的方法。

免疫原性细胞死亡（ICD）在新型抗癌治疗中至关重要，它可引发肿瘤靶向免疫反应，使肿瘤对免疫治疗更敏感。ICD 的发生依赖细胞毒性、抗原性、佐剂性和适宜的微环境条件。

  多种策略可诱导 ICD，包括使用化疗药物、靶向抗癌药、溶瘤病毒和物理刺激等，联合用药也能增强 ICD 诱导效果。然而，癌细胞可通过多种机制逃避 ICD，如细胞死亡抗性、抑制吞噬作用等，且 ICD 诱导治疗面临诸多障碍，像药物的非特异性副作用、免疫抑制、癌细胞的异质性等。目前有多种 ICD 检测方法用于药物研发，尽管 ICD 在抗癌药物发展中意义重大，但仍需克服重重困难，进一步优化药物研发流程，探索更有效的治疗方案。

总结与展望：

  过去二十年来在免疫药理学和肿瘤免疫学方面取得的进展表明，包括经典化疗在内的非手术癌症治疗的治疗成功在很大程度上归因于引发抗癌免疫应答，通常是由于ICD的诱导。在这一认识的推动下，人们做出了相当大的努力来识别新的ICD诱导药物，其中一些已经被FDA批准用于患者或目前正在进行临床评估（例如，LTX-315/VP-315），并将其与免疫疗法，特别是ICI相结合。