Targeting cuproplasia and cuproptosis in cancer

针对癌症中的铜增生和铜死亡

论文信息：Nature Reviews Clinical Oncology IF：81.1Date:03 May 2024, DOI: 10.1038/s41571-024-00876-0

主讲人：苏天，2025年5月25日

研究背景：

   这篇综述文章探讨了铜在癌症生物学中的分子机制及其治疗前景。铜作为一种必需的微量元素，在多种生物功能中发挥着重要作用。近年来的研究发现，铜的稳态失衡与多种癌症的发生密切相关，同时，新的铜依赖性细胞死亡形式——“cuproptosis”的出现，为肿瘤抑制和治疗抵抗提供了新的视角。因此，调节铜水平成为癌症治疗中的一个新兴研究方向。

 研究背景方面，铜的代谢异常被认为在肿瘤的发生和发展中起着双重作用。一方面，铜的过量可以促进肿瘤细胞的生长、转移和免疫逃逸；另一方面，铜也可以通过调节细胞死亡过程来抑制肿瘤的生长。特别是“cuproptosis”这一概念的提出，标志着对铜诱导的细胞死亡机制研究的新里程碑。该机制涉及铜与三羧酸循环中的脂酰化酶结合，导致蛋白质聚集和细胞死亡。

   这项研究的意义在于，深入理解铜的代谢及其在癌症中的作用，不仅有助于揭示肿瘤发生的机制，还可能为开发新的治疗策略提供理论基础。通过靶向铜或cuproptosis相关的治疗方法，可能会为癌症患者带来新的希望。此外，文章还讨论了与cuproptosis相关的潜在生物标志物及其在临床中的应用前景，为未来的研究指明了方向。总之，这项研究为铜及其相关机制在癌症治疗中的应用提供了重要的理论支持和实践指导，涉及多种癌症途径和调节机制，促进肿瘤进展，可通过铜依赖性转移、血管生成和免疫escape进一步加速。铜通过参与调控细胞死亡过程，包括凋亡、焦亡、坏死亡、腐铁、自噬，以及激活免疫来抑制肿瘤生长2022年，Tsvetkov等人引入了铜增生(cuprotosis)的概念，标志着铜诱导细胞死亡机制研究的一个新的里程碑。cuprotosis涉及三羧酸循环内铜与脂酰化酶的结合，从而引发蛋白质聚集，并产生蛋白质毒性应激，最终导致细胞死亡。

 鉴于对铜代谢和铜死亡的兴趣日益浓厚，全面了解铜死亡在癌症中的分子机制和治疗前景至关重要。在这篇综述中，首先描述了铜的稳态，并阐明了其在癌症中的致瘤和抗肿瘤功能。然后，概述了铜增生的关键里程碑和分子机制，并探讨了其在癌症生物学中的作用。此外，总结了针对铜的新兴治疗机会，并讨论了铜死亡相关基因的临床关联。最后，研究了潜在的生物标志物，针对铜死亡，讨论利用铜死亡在癌症治疗中的现有挑战和未来前景。

研究意义与目的：

 本研究为理解铜在癌症中的复杂角色提供了新的视角，强调了铜代谢在肿瘤生物学中的重要性。铜死亡的发现为癌症治疗提供了新的生物学基础，可能改变现有的治疗策略。通过调节铜水平，可能为癌症患者提供新的治疗选择，尤其是在抵抗治疗方面。研究结果有助于推动铜死亡治疗的临床应用，特别是在个性化医疗领域。本文的发现可能为未来的基础研究和临床试验提供重要的理论依据，促进铜代谢相关疾病的研究进展。

研究内容：

   这篇综述聚焦于癌症中铜代谢和铜死亡（cuproptosis）的分子机制与治疗前景。首先阐述了细胞和系统层面的铜稳态机制，包括铜的吸收、运输、储存与排泄，以及铜在癌症中的双重作用，如通过激活致癌信号通路、促进血管生成和免疫逃逸发挥促癌作用，或通过诱导凋亡、焦亡等抑制肿瘤。接着详细解析铜死亡的核心机制，包括线粒体依赖（铜结合脂酰化酶诱导蛋白聚集和铁硫簇丢失）和非依赖途径（干扰泛素 - 蛋白酶体系统），及其在肿瘤抑制与逃逸中的作用，以及与肿瘤微环境的免疫互作。然后总结靶向铜代谢的治疗策略，如铜螯合剂（TTM、ATN-224）、铜离子载体（Elesclomol、DSF）及纳米递送系统的应用与临床试验进展。最后指出当前挑战，如生物标志物缺乏、机制复杂性及临床转化问题，并展望未来在精准检测、联合治疗等方面的研究方向。

总结与展望：

   尽管铜代谢和铜死亡研究已取得显著进展，仍存在以下挑战与方向：生物标志物开发：需明确铜死亡特异性标志物（如 DLAT 寡聚化、Fe-S 簇蛋白缺失），并结合影像学技术（如铜特异性 PET 探针）实现精准监测。机制深入解析：探索线粒体非依赖铜死亡的调控因子（如 ZnT1 介导的铜摄取）、铜死亡与其他细胞死亡方式的相互作用，以及铜代谢与表观遗传（如 METTL16 介导的 mA 修饰）的关联。临床转化优化：筛选具有高线粒体呼吸、干细胞特征等铜死亡敏感的肿瘤类型，优化联合治疗方案（如铜离子载体 + 免疫治疗），并开发低毒高效的纳米药物递送系统以克服全身毒性。耐药机制研究：阐明肿瘤细胞通过 ATP7B、GSH 等途径的铜死亡抵抗机制，设计针对性的逆转策略。未来研究需整合多组学技术，深化铜代谢网络与肿瘤微环境的交叉研究，推动铜死亡从基础研究向临床应用的转化，为癌症治疗提供新范式。