Hallmarks of acute kidney injury: molecular endotypes, precision phenotyping, and phase-adapted therapy

急性肾损伤的核心特征：分子内表型、精准表型分析与时相适应性治疗

论文信息：eBioMedicine,IF：11.2,Date:15 August 2026, DOI: 10.1016/j.ebiom.2026.106436

主讲人：沈纪鸿，2026年8月23日

研究背景：

急性肾损伤（AKI）是临床常见且后果严重的综合征，全球每年影响超过1300万人，并造成约170万例死亡。AKI可发生于缺血、肾毒性暴露、脓毒症、休克、大型手术及尿路梗阻等多种场景，患者结局从完全恢复到持续性肾功能障碍、死亡不等，幸存者后续发生慢性肾脏病（CKD）的风险明显增加。更重要的是，AKI并非一个孤立的急性事件，而是位于AKI—急性肾脏病（AKD）—CKD连续谱上；急性期后若出现不完全或适应不良修复，可逐渐形成肾单位丢失、毛细血管稀疏、间质纤维化和长期功能下降。

AKI最突出的难题之一是高度异质性。不同病因可启动不同损伤模式，即使病因相同，年龄、基础肾功能和合并症也会改变疾病严重度与表型。临床上，同样的血肌酐升高和尿量下降，背后既可能主要是血流动力学紊乱，也可能已经存在明显的肾小管、微血管、代谢、炎症或细胞死亡改变。因此，传统KDIGO分期虽然便于诊断和严重度分层，却主要描述“功能下降到什么程度”，不能直接说明“为什么受伤、目前由什么生物学过程主导、患者处于损伤还是修复的哪个阶段”。

传统功能指标还存在明显时间和敏感性盲区：血肌酐可在细胞损伤已经发生数小时至数天后才明显升高，肾脏功能储备又可能掩盖早期损伤；部分患者甚至在肌酐恢复到基线后，肾小管损伤、低氧、炎症或异常修复仍持续存在。现有治疗因此仍以病因纠正、血流动力学与容量优化、避免肾毒性药物以及必要时肾脏替代治疗等支持性措施为主，尚无获批药物能够普遍直接逆转已经形成的AKI肾实质损伤。如何在明显功能丧失之前识别主导病理过程，并在正确时间对正确患者实施机制匹配干预，成为AKI精准医学和预防AKI→CKD转化的核心问题。

研究意义与目的：

本综述旨在突破仅以肌酐和尿量描述AKI的传统视角，用可测量的病理生物学过程重新组织AKI的异质性。作者将AKI病理生理学归纳为四个彼此相连的维度：起始与效应性损伤、细胞命运与免疫微环境、修复与结局决定以及全身整合，并进一步拆分为肾功能崩溃、肾小管应激与命运改变、调控性细胞死亡、炎症与免疫重塑、微血管功能障碍与组织低氧、线粒体—代谢衰竭、氧化应激与大分子损伤、细胞周期停滞与细胞衰老、适应性修复与再生、适应不良修复与AKI→CKD转化、肾单位网络功能障碍以及肾脏—远隔器官串扰等核心hallmarks。文章的重要意义不仅是总结机制，更在于把这些过程转化为可观察、可测量、可动态更新的表型，包括血液或尿液生物标志物、影像学、功能试验、组织病理和多组学读出，从而连接基础机制与临床评估。作者在此基础上提出“病因触发因素—Hallmarks—疾病阶段”（Aetiological trigger–Hallmarks–Phase，E-H-P）框架：E回答“为什么发生”，H回答“正在发生什么且能否测量”，P回答“目前处于损伤—修复轨迹的哪个阶段”。E-H-P并非取代KDIGO，而是在传统功能分期上增加机制和时间维度，使同一患者可以根据主导生物学随时间重新分类，并为模型选择、风险分层、临床试验富集和阶段适配治疗提供共同语言。

研究内容：

本文以“机制—读出—模型—证据层级—潜在干预”作为主线，对AKI十二个hallmarks进行系统映射。起始阶段重点讨论微循环无复流与组织低氧、线粒体ATP耗竭和代谢重编程、ROS/RNS失衡及氧化损伤；随后解析受损肾小管的去分化与命运改变、凋亡/坏死性凋亡/焦亡/铁死亡等调控性细胞死亡，以及中性粒细胞、巨噬细胞、树突状细胞和T细胞共同塑造的炎症—修复免疫微环境。进入恢复期后，文章强调真正决定长期结局的不是“有没有修复反应”，而是修复程序能否适时终止并完成再分化：短暂的细胞周期停滞、成纤维细胞激活和炎症可具有保护或修复意义，而持续停滞、细胞衰老、SASP、毛细血管稀疏和慢性低氧则会推动适应不良修复与纤维化。文章同时将CEUS、BOLD-MRI、KIM-1、NGAL、L-FABP、[TIMP-2]×[IGFBP7]、炎症因子、衰老及纤维化信号等检测工具纳入精准表型体系，并比较IRI、顺铂、脓毒症、横纹肌溶解、类器官、kidney-on-a-chip及多组学等模型与工具的适用范围和局限。临床转化方面，作者明确区分已经确立的支持性治疗与仍属研究阶段的机制靶向方案，并提出阶段适配的治疗路线图：早期优先逆转病因和保护灌注，已形成损伤阶段根据主导hallmark探索靶向干预，恢复/AKD阶段重点识别持续衰老、纤维化及不完全恢复。最终通过生物标志物富集、分层与自适应试验、复合终点和多学科协作，提高高度异质AKI人群中机制治疗的可验证性。

在实验模型与技术工具层面，综述进一步强调“模型必须与hallmark和研究问题匹配”。IRI更适合观察缺血、微循环和低氧，顺铂模型突出肾毒性、小管损伤及后续细胞周期停滞，脓毒症模型则更强调全身炎症、内皮异常和器官间串扰；类器官、kidney-on-a-chip、缺氧/复氧细胞体系可用于拆解单一机制，但不能替代完整体内微环境。活体双光子成像、功能探针、空间转录组和多重免疫染色能够回答“病理过程何时出现、在哪里出现”，谱系追踪和条件性基因敲除则帮助从相关走向因果，单细胞多组学和机器学习用于识别新的损伤细胞状态及预测不良修复风险。作者同时指出现有模型仍多基于年轻健康动物的一次性急性打击，难以充分模拟老龄、糖尿病、心衰、AKI-on-CKD及反复低强度损伤，因此未来应增加老龄与合并症模型、two-hit/multi-hit设计和更长时间随访。临床试验方面，高度异质且未经分层的AKI人群可能稀释真正只对某一机制亚型有效的治疗效应，未来需结合生物标志物富集、基线hallmark分层、自适应设计以及急性损伤指标与6–12个月肾功能轨迹等复合终点，真正检验“正确患者、正确时间、正确治疗”的机制适配策略。

总结与展望：

  本文以Hallmarks和E-H-P框架重新定义AKI的研究视角：从单纯观察肌酐和尿量的“功能下降”，转向同时识别病因、主导病理生物学和疾病阶段。其核心价值在于解释AKI异质性，识别亚临床损伤与不完全恢复，并把AKI→CKD转化视为可纵向监测、可能存在干预窗口的连续过程。未来仍需前瞻性验证生物标志物组合和分型体系，明确不同病因与阶段的最佳干预时机，并建立更接近人类异质性的多模型、多组学和动态监测体系，推动AKI由支持治疗走向真正的机制与阶段匹配管理。