1. 于法标教授团队开发新型近红外荧光探针，实现阿尔茨海默病及神经炎症中丁酰胆碱酯酶活性动态可视化
5月1日，海南医科大学（海南省医学科学院）生命科学与医学技术学院于法标教授团队在国际权威学术期刊《Sensors and Actuators: B. Chemical》（《传感器和执行器B-化学》）上发表题为“Dynamic visualization of butyrylcholinesterase activity in neuroinflammation and Alzheimer's disease with an activatable near-infrared fluorogenic probe”的研究论文。
该研究设计并合成了一种新型可激活近红外荧光（NIRF）探针DCICF3-CP，成功实现了对阿尔茨海默病（AD）及神经炎症模型中丁酰胆碱酯酶（BChE）活性的实时动态成像。这一成果为AD的早期诊断、病程监测及抗神经炎症药物疗效评估提供了全新的分子工具。
阿尔茨海默病是一种以进行性记忆丧失和认知功能障碍为特征的神经退行性疾病，神经炎症和胆碱能功能障碍在其病理进程中扮演着关键角色。丁酰胆碱酯酶（BChE）除在外周发挥水解功能外，在AD中晚期患者脑内表达显著上调。然而，由于缺乏兼具高选择性和高效血脑屏障（BBB）穿透能力的成像探针，在神经炎症和AD模型中对BChE活性进行实时可视化一直面临挑战。
针对上述瓶颈，研究团队以二氰基异佛尔酮（DCI）为近红外荧光团，以环丙基酯作为BChE特异性识别单元，同时在芳香环上引入三氟甲基以增强亲脂性、提升血脑屏障穿透能力，成功构建了DCICF3-CP探针。该探针在未激活状态下荧光微弱，一旦被BChE特异性水解，环丙基酯被切除，释放出荧光产物DCICF3，实现“Turn-on”式荧光响应。光谱表征显示，DCICF3-CP在650 nm处发射荧光，对BChE表现出极高的选择性，能有效区分乙酰胆碱酯酶（AChE）及其他生物相关分析物，检测限低至0.0144 U/mL。油水分配系数（logP=1.53）表明其具有良好的BBB穿透潜力。
在LPS诱导的神经炎症小鼠模型中，DCICF3-CP静脉注射后15分钟即可在脑内检测到显著增强的荧光信号，证实神经炎症状态下脑内BChE活性明显升高。而经阿托伐他汀（Atorvastatin, Atv）干预后，荧光信号显著降低，表明Atv治疗有效缓解了神经炎症。脑组织H&E染色进一步证实了Atv的神经保护作用。在APP/PS1转基因AD小鼠模型中，DCICF3-CP实现了对AD进展过程中BChE活性的动态追踪。3月龄、6月龄和9月龄APP/PS1小鼠脑内荧光强度分别为野生型小鼠的7.1倍、13.8倍和20.9倍，呈显著的年龄依赖性上升趋势。这一结果与Western blot分析高度一致，证实BChE表达水平与AD病理进程呈正相关。
该研究成功开发了一种兼具高选择性、快速响应和BBB穿透能力的BChE激活型NIRF探针DCICF3-CP，实现了从细胞到活体水平的BChE活性实时动态成像。该探针不仅可用于AD病理机制研究，还可用于抗神经炎症药物的疗效评估，为BChE相关神经退行性疾病的早期诊断和治疗监测提供了有力的分子影像工具。该论文以海南医科大学为第一完成单位。该论文通讯作者为海南医科大学王菲主任医师、刘恒教授和于法标教授。
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2.许达华/李孔宁/王波团队系统揭示HPV阳性/阴性头颈鳞癌细胞状态及肿瘤生态异质性
5月8日，海南医科大学智能医学与技术学院（大数据研究中心）许达华、李孔宁等在国际学术期刊《Communications Biology》（《通讯生物学》）在线发表了题为“Distinct single-cell cellular states and ecosystems linked to HPV status distinguish therapeutic vulnerability of head and neck squamous cell carcinoma”的研究成果。该研究系统解析了人乳头瘤病毒（HPV）感染对头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）肿瘤微环境的重塑作用，首次在单细胞尺度上描绘了不同HPV感染状态下HNSCC患者肿瘤微环境中的细胞状态与细胞生态型，为基于HPV状态的精准诊疗和靶向策略提供了全新的理论依据。
头颈部鳞状细胞癌是全球高发的恶性肿瘤之一，HPV感染状态是影响患者预后和治疗响应的重要生物标志物。然而，HPV感染如何重塑肿瘤微环境中不同细胞的功能状态、细胞间互作模式，并形成特定的“细胞生态系统”，目前尚缺乏系统性的理解。为此，研究团队采用EcoTyper分析框架，整合单细胞转录组与空间转录组数据，对HPV阳性与阴性HNSCC的肿瘤微环境开展了系统性的细胞生态解析。本研究共鉴定出跨越12种主要细胞类型的46种独特细胞状态，并在此基础上定义了与HPV状态密切相关的肿瘤生态型与细胞状态。这些处于同一肿瘤生态型的细胞在空间分布上呈现共定位特征，且与患者预后及免疫治疗响应密切相关。研究成果为识别新型肿瘤生物标志物、开发基于肿瘤微环境分层的精准治疗策略奠定了重要的理论基础。
该论文以海南医科大学为第一完成单位。海南医科大学智能医学与技术学院（大数据研究中心）硕士研究生张倪辉、青年教师徐智洲、硕士研究生田光辉为共同第一作者，海南医科大学智能医学与技术学院（大数据研究中心）许达华讲师、李孔宁教授、附属海南医院王波教授为共同通讯作者。
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3.夏乾峰团队提出一种基于CRISPR/Cas12a–个人血糖仪用于类鼻疽伯克霍尔德菌DNA的快速定量检测
5月15日，海南医科大学（海南省医学科学院）国家卫健委热带病防治重点实验室夏乾峰教授团队在国际权威学术刊物《Sensors and Actuators:B.Chemical》（《传感器和执行器B-化学》）报道了题为“A CRISPR/Cas12a–personal glucose meter biosensor for rapid and quantitative detection of Burkholderia pseudomallei DNA”的研究成果。该论文开发了一种CRISPR/Cas12a–个人血糖仪（PGM）生物传感平台，能够快速、准确且经济高效地检测类鼻疽伯克霍尔德菌DNA。
类鼻疽病由假鼻疽伯克霍尔德菌引起，是一种致命的热带传染病，其诊断因缺乏快速、便捷的检测方法而受到阻碍。本文介绍了一种集成CRISPR/Cas12a与个人血糖仪（PGM）的检测平台，实现假鼻疽伯克霍尔德菌DNA的快速、定量且无需扩增的检测。该系统中，目标DNA可激活Cas12a蛋白的反式切割作用，使转化酶从转化酶-连接肽-生物素探针复合物中释放；随后通过磁分离去除未切割的复合物，溶液中残留的转化酶则催化蔗糖转化为葡萄糖，并由PGM进行定量检测。整个检测过程可在50分钟内完成，检测限可达0.1 pM，线性动态范围为1pM至10nM。该生物传感器对单碱基及多碱基错配序列均表现出优异的特异性，精密度极高（变异系数< 10%），且与临床样本的qPCR检测结果高度吻合（回收率：98% - 113%）。试剂在储存四周内保持稳定（变异系数 = 4.4%），充分证明了系统的可靠性。这种无需扩增、不依赖专用实验室设备的检测平台，标志着可及性分子诊断领域的重要进展，展现出作为快速、低成本、易用型解决方案用于早期诊断类鼻疽病及其他潜在传染病的巨大潜力。从传感器工程学的角度来看， CRISPR/Cas12a-PGM架构构成了一种可广泛适用的化学/生物传感平台，只需更换crRNA即可轻松针对不同的核酸靶标进行重新编程。
该成果以海南医科大学为唯一通讯单位，海南医科大学罗妮妮、阮玉屏以及罗堿为共同第一作者，海南医科大学夏乾峰教授为通讯作者。该工作在国家自然科学基金面上和海南省重大科技计划以及中国国家重点研发计划的资助下完成。
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4.谭静团队成果：降脂老药他汀联手KRAS靶向药，破解结直肠癌靶向耐药难题
6月2日，来自海南医科大学（海南医学科学院）的谭静教授联合中山大学附属第六医院吴小剑团队及中山大学肿瘤防治中心高益军教授在《Nature Communications》（《自然通讯》）发表题为“Mevalonate Pathway Rewiring Driven by Enhancer Remodelling Confers Resistance to KRAS Inhibitors in Colorectal Cancer”的研究论文。在该研究中，研究人员利用结直肠癌患者类器官、细胞系及PDX动物模型，从表观遗传与代谢交叉角度完整解析KRAS抑制剂全新耐药通路，即增强子重塑驱动甲羟戊酸（MVA）通路异常上调，进而介导KRAS的法尼基化修饰促进KRAS细胞膜锚定并持续激活下游ERK信号诱发耐药；临床常用降脂他汀类药物可靶向阻断MVA通路，从而高效逆转KRAS抑制剂耐药的临床难题。该研究为KRAS突变耐药结直肠癌带来低成本联合治疗新方案。
为系统探究KRAS抑制剂耐药规律，研究团队收集临床肠癌样本，成功构建22例KRAS突变患者来源类器官（PDO），结合多株商用结直肠癌细胞开展药敏筛选。结果显示近半数类器官对泛 KRAS抑制剂BI-2865天然耐药，药物短期处理虽能短暂抑制ERK磷酸化，但耐药细胞用药24小时内就出现ERK信号大幅反弹；团队调取 COSMIC、CCLE公共数据库并结合自身样本测序，证实KRAS、BRAF、MEK等MAPK通路基因突变和药物敏感性无关。研究通过梯度加药诱导构建获得性耐药细胞与类器官，全外显子测序再次排除 MAPK 通路继发突变参与耐药，将研究靶点锁定在增强子介导的表观重编程。研究利用ChIP-seq比对敏感与耐药细胞H3K27ac、H3K4me3修饰谱，发现耐药细胞出现数千个新增或缺失的增强子区域，整合RNA-seq联合分析证实增强子修饰变化直接调控下游基因转录，其中胆固醇/甲羟戊酸（MVA）合成通路在耐药细胞中显著富集。临床数据统计显示，耐药肠癌患者外周血总胆固醇、低密度脂蛋白水平、肥胖占比显著高于敏感患者。随后，作者发现敲除MVA通路限速基因HMGCR、FDPS可明显下调ERK活性、恢复药物敏感性，而阻断下游胆固醇合成关键基因 SQLE、DHCR7无逆转效果；体外补充MVA、法尼基焦磷酸FPP可直接诱导敏感细胞产生耐药，GGPP、外源胆固醇无法复制该表型。免疫荧光与亚细胞蛋白分离实验直观证实，KRAS抑制剂处理会促使耐药细胞KRAS蛋白大量聚集在细胞膜；瑞舒伐他汀、阿托伐他汀等他汀用药能够抑制KRAS法尼基修饰，阻断其细胞膜转运。研究进一步构建了KRAS突变PDX模型，分别选用泛KRAS抑制剂BI-2493和临床已上市索托拉西布开展动物药效试验，发现联合用药可以显著抑制肿瘤生长，长期给药还能够延缓单药诱导的获得性耐药发生。
他汀类药物靶向MVA通路逆转KRAS抑制剂耐药的机制示意图
综上所述，该研究首次阐明增强子重塑-MVA代谢重编程-KRAS膜定位的完整耐药轴，明确表观驱动的代谢异常是结直肠癌KRAS抑制剂非遗传性耐药的核心机制。依托他汀数十年临床应用积累的高安全性、普适性与经济性，KRAS抑制剂+他汀的联合策略拥有极强临床转化潜力，后续可依托患者血脂、肿瘤MVA通路表达特征筛选获益人群，推动前瞻性临床试验落地，为KRAS突变耐药晚期结直肠癌开辟全新治疗思路。
海南医科大学（海南医学科学院）的谭静教授、中山大学附属第六医院吴小剑教授和中山大学肿瘤防治中心高益军教授为本论文的共同通讯作者，呙耀宇、钟薏、胡佩珊和陈钰锋为本文的共同第一作者，本研究还得到了来自新加坡基因组研究院于强教授的大力支持。
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5.毕洪凯教授团队在《Advanced Science》杂志发文提出中药单体鼠尾草酸可通过多靶点高效杀灭多重耐药幽门螺杆菌
6月11日，我校生命科学与医学技术学院毕洪凯团队的原创性研究论文“Multi-Targeting Carnosic Acid Kills Drug-Resistant Helicobacter pylori With Narrow-Spectrum Activity”在《Advanced Science》（《先进科学》）杂志上正式发表。该研究立足于临床幽门螺杆菌耐药现状，提出了一种新型抗幽门螺杆菌的先导化合物，为新药研发提供了新靶点与新策略。
幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，简称Hp）是危害全球人类健康的重要致病菌，与胃炎、消化性溃疡及胃癌的发生密切相关。当前抗菌药物耐药问题日益严峻，且传统抗生素会对肠道菌群产生毒副作用，因此亟须研发新型靶向治疗药物。
本研究发现，中药单体鼠尾草酸在体内外均具有强效、特异性的抗Hp活性，且不易产生耐药性。在多重耐药Hp感染小鼠模型中，鼠尾草酸联合质子泵抑制剂的根除效果优于标准三联疗法；同时，其对小鼠肠道菌群组成及多样性无明显干扰，具备良好的菌群安全性，有望成为极具研发价值的窄谱抗Hp先导化合物。机制研究证实，鼠尾草酸通过多靶点协同发挥抗Hp作用：抑制细菌运动、结合尿素酶UreA亚基抑制酶活性、破坏细菌细胞膜结构与功能，其中细胞膜损伤为核心杀菌途径，可直接造成细菌不可逆死亡。与克拉霉素、左氧氟沙星、甲硝唑等易诱发耐药的单靶点传统抗生素相比，鼠尾草酸的多通路抗菌模式优势突出。
综上，本研究证实鼠尾草酸是一种高效、特异性抗Hp的天然产物，对肠道菌群影响小、安全性佳。其兼具抑制细菌运动、抑制尿素酶活性及破坏细胞膜完整性的多重作用机制，区别于单靶点传统抗生素，可减少交叉耐药，是开发幽门螺杆菌精准治疗药物的优良先导化合物。
该成果以海南医科大学为第一完成单位，毕洪凯教授博士生白越凡、生命科学与医学技术学院博士后黄虹铭和杭旭东为该论文的共同第一作者，我校生命科学与医学技术学院毕洪凯教授与同济大学贾佳副教授为共同通讯作者。
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