导语｜研究团队构建聚乳酸-卟啉-钴离子/QS-21纳米佐剂PPCoQ，以组氨酸标签为“通用接口”，在室温下快速装载蛋白或多肽抗原；该平台在动物模型中同时展现抗病毒、呼吸道黏膜免疫和肿瘤免疫潜力。

近日，海南医科大学生命科学与医学技术学院、国家卫生健康委员会热带病防治重点实验室科研团队联合中国科学院长春应用化学研究所、华中农业大学及美国纽约州立大学布法罗分校，在国际权威材料科学期刊《Advanced Materials》发表题为“A Poly(Lactic Acid)-Porphyrin-Cobalt Vaccine Adjuvant System Elicits Protein- or Peptide-Specific Humoral and Cellular Immunity”的研究论文。该研究围绕亚单位疫苗免疫原性不足、抗原装载与佐剂递送不同步、细胞免疫激活有限等难题，开发了一种可快速更换抗原的“即插即用”纳米佐剂平台，为传染病疫苗与肿瘤疫苗的模块化设计提供了新思路。

瞄准亚单位疫苗“安全但不够强”的共性瓶颈

重组蛋白和合成多肽具有成分明确、生产工艺成熟、易于规模化等优势，但游离抗原通常免疫原性较弱，难以同时诱导持久的抗体反应、效应T细胞反应和呼吸道黏膜免疫反应。现有纳米疫苗还面临抗原装载效率有限、淋巴结靶向不足、溶酶体降解以及制备流程复杂等转化障碍。如何用同一载体快速匹配不同抗原，并协调激活体液免疫与细胞免疫，是疫苗材料领域的重要科学问题。

图1 PPCoQ纳米佐剂的构建、给药及抗病毒/抗肿瘤免疫机制总览（来源：论文原文 Scheme 1）

以组氨酸标签为接口，实现蛋白与多肽抗原快速切换

研究团队以可降解聚乳酸（PLA）为骨架，引入卟啉结构并配位钴离子，再与DSPE-PEG2000和皂苷佐剂QS-21共同组装形成PPCoQ。钴离子可与抗原上的组氨酸标签稳定配位，使重组蛋白或合成多肽无需重新设计载体即可被快速锚定并实现多价展示。实验显示，该体系可在室温1小时内完成抗原装载；纳米颗粒装载RBD后粒径由约100 nm增至约130 nm，QS-21包封率为72.5%±4.8%，并在含血清条件下保持较好的结合稳定性。

在机制层面，PPCoQ促进抗原进入引流淋巴结并被抗原递呈细胞摄取。组织透明化与光片成像显示，纳米疫苗可由淋巴结被膜区域逐步向皮质和髓质渗透；与游离抗原相比，树突状细胞对PPCoQ负载抗原的摄取量提高约82倍。进一步研究表明，该体系可通过激活Perforin-2相关过程促进抗原逃离溶酶体，有利于MHC-I交叉递呈；同时维持生发中心反应超过一周，并增强树突状细胞与T细胞之间的免疫突触形成，从而为抗体产生和记忆T细胞形成提供协同支持。

在抗病毒模型中同时增强系统免疫与肺黏膜免疫

研究团队首先以SARS-CoV-2受体结合域（RBD）为模型抗原构建PPCoQ-RBD。加强免疫后，相较RBD与游离QS-21混合组，PPCoQ-RBD诱导的抗RBD IgG水平在C57BL/6J小鼠和hACE2小鼠中分别提高约200倍和868倍，并形成以Th1反应为主、兼顾Th2反应的免疫特征。在奥密克戎变异株攻毒模型中，免疫小鼠肺部病毒RNA降低99.7%，肺组织病理损伤亦明显减轻。上述结果表明，抗原与佐剂的协同递送能够显著放大保护性免疫反应。

图2 PPCoQ-RBD诱导结合与中和抗体，并在hACE2小鼠SARS-CoV-2攻毒模型中降低肺部病毒负荷和组织损伤（来源：论文原文 Figure 2）

除皮下免疫外，PPCoQ-RBD还可通过雾化吸入给药。吸入后，肺部树突状细胞和巨噬细胞可有效摄取抗原；两次免疫后，支气管肺泡灌洗液中的IgA水平较RBD与QS-21混合组提高6倍以上，并促进CD103阳性的肺组织驻留记忆T细胞形成。组织学和血液生化检测未见明显异常，为该平台进一步探索呼吸道疫苗应用提供了临床前依据。

图3 雾化吸入PPCoQ-RBD后的肺部抗原摄取、支气管肺泡灌洗液IgA及CD103+组织驻留记忆T细胞等黏膜免疫指标（来源：论文原文 Figure 6）

更换肿瘤抗原后，平台可转向肿瘤预防与治疗

为验证平台的通用性，研究团队进一步将OVA蛋白以及OT-I/OT-II多肽表位装载到PPCoQ上。在B16-OVA皮下肿瘤模型中，PPCoQ-OVA使62.5%的小鼠未出现肿瘤生长，并显著增加肿瘤内CD3⁺和CD8⁺ T细胞浸润。针对B16F10肺转移模型，负载TRP1多肽的PPCoQ疫苗与抗PD-1抗体联合使用，可进一步减少肺转移灶并增强CD8⁺ T细胞浸润及IFN-γ表达。研究证明，同一平台仅需更换抗原，即可由抗病毒疫苗切换为肿瘤疫苗。

图4 PPCoQ-TRP1肿瘤疫苗联合抗PD-1在B16F10肺转移模型中的治疗效果及免疫细胞浸润（来源：论文原文 Figure 8）

“一个底座、多种抗原、多条免疫通路”拓展疫苗平台边界

该研究的核心价值在于将可降解聚合物载体、金属-组氨酸配位和QS-21佐剂共递送整合到一个结构简洁的平台中，形成“一个底座、多种抗原、多条免疫通路”的设计范式。其室温快速装载方式与重组蛋白工业中广泛使用的His标签相兼容，具备模块化、可扩展和便于生产衔接的特点；同时兼容皮下免疫和雾化吸入，为应对新发呼吸道病原体、开发个体化肿瘤疫苗及联合免疫治疗提供了材料学基础。未来仍需围绕长期安全性、不同抗原的普适性、规模化质量控制及人体免疫原性开展系统验证。

该成果以海南医科大学（海南省医学科学院）为第一署名单位。生命科学与医学技术学院卢利森副研究员、邓得强博士和中国科学院长春应用化学研究所孙金凤为论文共同第一作者；海南医科大学金红林教授、杨沐阳博士及美国纽约州立大学布法罗分校Jonathan F. Lovell教授为共同通讯作者。

原文链接： https://doi.org/10.1002/adma.74905

通讯员：卢利森、邓得强

一审：王俊杰

二审：金红林

三审：李春报