9月15日，海南医科大学/海南医学科学院何祖平教授在国际权威期刊《Cell Death & Differentiation》（《细胞死亡与分化》）上发表标题为团队的原创性研究论文“SMC1A is required for fate determinations of human spermatogonial stem cells and male fertility by interacting with YBX1 and stabilizing HMGA2 mRNA via an m5C modification”的研究论文。该研究聚焦男性不育这一全球性重大生殖健康问题，首次系统揭示了SMC1A/YBX1/HMGA2轴通过m5C修饰调控人精原干细胞命运决定和男性生育力的全新分子机制，为男性不育的基因治疗提供新的靶标。
男性不育已成为世界范围内日益严重的健康问题，约50%左右不育病例源于男性因素，其中非梗阻性无精子症（NOA）是最严重的类型，其病因至今仍未阐明。精原干细胞是精子发生的起始细胞，其自我更新与分化的动态平衡受复杂基因与表观遗传因子的精密调控。然而，调控人精原干细胞命运决定与男性生育力的关键分子及调控网络长期未知。
本研究首次发现， SMC1A（染色体结构维持蛋白）主要表达于人精原干细胞，并通过与RNA结合蛋白YBX1相互作用形成复合物，以m5C修饰依赖的方式稳定HMGA2 mRNA，进而激活G1/S期转换，促进人精原干细胞的自我更新，并抑制其凋亡。将精原干细胞移植至无雄性生殖细胞的受体小鼠曲细精管后，Smc1a沉默会损害精原干细胞的定植与生存，并导致分化缺陷；Smc1a条件性敲除（Smc1a-cKO）小鼠出现精子发生障碍，生育力显著下降。单细胞转录组学显示，人精原干细胞的有丝分裂、减数分裂及m5C调控相关基因显著下调。尤为重要的是，对2028例NOA患者的全外显子组测序（WES）发现并鉴定出SMC1A和HMGA2的多个有害变异，且SMC1A与HMGA2在NOA患者睾丸组织中的表达水平显著降低。
综上所述，本研究首次阐明了SMC1A/YBX1/HMGA2轴通过m5C修饰调控人精原干细胞的命运决定和男性生育力的分子机制，为深入理解成体干细胞的命运决定与人类精子发生及障碍提供新的科学依据，为男性不育的基因靶向治疗提供新的网络靶点和分子标志。
何祖平教授博士毕业生柳威、杜黎为该论文的共同第一作者，该论文唯一通讯作者为海南医科大学/海南省医学科学院何祖平教授。
原文链接：DOI: 10.1038/s41418-026-01872-w
