SOX基因家族在人类发育与疾病发生中扮演着重要角色。它们决定细胞命运，调控组织器官形成，调控细胞增殖、分化和干性。在发育过程中，SOX家族的核心调控策略是“激活型与抑制型成员的配对表达”。功能相反的成员常在同一组织、同一发育阶段呈现重叠但互补的表达模式，靶基因的最终转录状态取决于两类成员之间的相对活性。这种激活-抑制平衡使谱系指定兼具精确性与可塑性：同一祖细胞群体可因家族成员比例的变化而被导向不同命运，而不会丧失发育的稳健性。在分化过程中，SOX家族的功能可概括为“多能性维持”与“谱系推动”两类作用的分工。部分成员参与维持多能性调控网络，使细胞停留在未分化状态，且其功能具有显著的剂量依赖性，表达水平的失衡即会破坏自我更新与分化之间的平衡；另一部分成员则推动细胞退出多能性程序、进入特定谱系分化。在肿瘤中，SOX家族的功能呈现细胞环境依赖性。同一成员在不同组织类型或不同肿瘤阶段可能发挥促癌或抑癌作用；家族内部亦存在功能分化，部分成员维持肿瘤干细胞特性并促进上皮-间质转化（EMT），另一些成员则抑制增殖、维持分化状态。这种功能上的“双面性”是SOX家族肿瘤生物学的核心特征。例如SOX2在干性、重编程和癌症中的多重作用。SOX2是转录主调控因子，参与健康干细胞、体细胞多能性诱导及癌症干性与进展^[1]。SOX4同样与干性紧密相关，调控干细胞、分化与祖细胞发育，在超过20种恶性肿瘤中扩增或过表达，其过表达促进细胞存活、干性、EMT和转移。在乳腺癌类器官中，SOX4通过重新激活胎儿乳腺干细胞基因集来抑制分化^[2]。而另外一些SOX家族成员如SOX7等却具有明显的TSG功能^[3]。

2026年，海南医科大学（海南省医学科学院）陶谦团队、联合香港中文大学李力力团队在《Cellular Signalling》发表研究论文，发现SOX7在胃癌中充当重要抑癌基因的作用，但因启动子CpG甲基化而在肿瘤中频繁沉默，且其表达下调与患者不良生存显著相关。分子机制上，SOX7扮演着Wnt通路的“分子钳”：一方面将活性β-catenin“扣押”在细胞质中，阻止其进入细胞核；另一方面直接结合到c-MYC等Wnt靶基因的启动子上，竞争性置换β-catenin。当SOX7因甲基化沉默后，这一“钳制”被解除，Wnt/β-catenin信号失控，胃癌细胞的干性与EMT增强，最终驱动肿瘤增殖、迁移和侵袭。

Wnt信号通路是调控细胞发育与分化的核心枢纽，其异常激活是多种癌症的共同标志。在胃癌中，Wnt/β-catenin通路的失控往往源于关键调控因子的遗传或表观遗传失活，进而驱动肿瘤的发生与恶性进展。

研究团队首先通过甲基化DNA免疫共沉淀芯片（MeDIP-chip）分析，发现SOX7启动子区域存在密集CpG位点，构成典型的CpG岛，且在肿瘤中呈现高度甲基化。在正常成人及胎儿组织中，SOX7广泛表达，包括胃组织；而在胃癌细胞系中，SOX7在17株细胞中有9株完全沉默、3株弱表达，且甲基化特异性PCR（MSP）检测显示10/17株存在启动子甲基化，与表达下调呈显著负相关。去甲基化药物（Aza）处理可恢复SOX7的非甲基化状态并部分恢复其表达，证实启动子CpG甲基化是SOX7在胃癌失活的主要驱动因素。在52例胃癌临床样本中，SOX7启动子甲基化检出率高达63.5%，而癌旁正常组织则极少检出。TCGA数据库分析进一步显示，SOX7甲基化水平在胃癌组织中显著高于正常组织，且高甲基化患者的总生存期显著更差，提示其作为诊断与预后生物标志物的潜力。值得注意的是，SOX7在22种TCGA癌症类型中基因突变率极低（胃癌中最高仅5.5%），进一步凸显表观遗传沉默而非基因突变是其失活的主导机制。

功能实验表明：恢复SOX7表达可显著抑制胃癌细胞的克隆形成与增殖，诱导G0/G1期细胞周期阻滞、铁死亡与凋亡；同时抑制细胞迁移、侵袭及EMT进程。机制上，SOX7定位于细胞核斑点，通过双重方式拮抗Wnt/β-catenin信号：其一，SOX7直接结合活性β-catenin，将其滞留于细胞质，阻止其核转位；其二，SOX7直接占据c-MYC等Wnt靶基因启动子，竞争性置换β-catenin，从而抑制靶基因转录。双向回补实验证实，SOX7的抑癌功能依赖于对β-catenin的失活 - 重新引入β-catenin可完全逆转SOX7对肿瘤增殖和迁移的抑制。

该研究确立了SOX7作为胃癌中因甲基化而频繁失活的重要抑癌基因，并揭示其通过“细胞质扣押+启动子占位”的双重机制钳制Wnt/β-catenin信号，从而抑制EMT和肿瘤干性，而SOX7启动子甲基化则解除了这一重要屏障。这项工作从表观遗传与信号通路调控的角度，为理解胃癌异质性和发生发展提供了新视角。同时，SOX7甲基化作为无创诊断与预后标志物的潜力，以及Wnt通路作为SOX7缺陷型胃癌治疗靶点的价值，为未来临床转化开辟了新方向。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cellsig.2026.112556

参考文献

1. Schaefer, T., Lengerke, C. SOX2 protein biochemistry in stemness, reprogramming, and cancer: the PI3K/AKT/SOX2 axis and beyond. Oncogene 39, 278–292 (2020). https://doi.org/10.1038/s41388-019-0997-x

2. Moreno CS. SOX4: The unappreciated oncogene. Semin Cancer Biol. 2020 Dec;67(Pt 1):57-64. doi: 10.1016/j.semcancer.2019.08.027. Epub 2019 Aug 21. PMID: 31445218; PMCID: PMC7043201.

3. Ceylan A, Hu X, Hatipoğlu T, Nainkwi FC, Payzın KB, Özsan GH, Demiriz IŞ, Şeker Ö, Kakçı M, Öztürk OC, Yılmaz B, Yıldız E, Pavlopoulou A, Küçük C. Comprehensive Analyses of SOX7 Provide Novel Insights on Its Tumor Suppressor Role and Its Target Genes with Therapeutic Implications in Multiple Myeloma. Int J Mol Sci. 2026 Aug 26;27(17):7648. doi: 10.3390/ijms27177648. PMID: 42737548; PMCID: PMC13566877.