结直肠癌是全球高发恶性肿瘤，发病率居全球恶性肿瘤第三位，死亡率位列所有癌种第二位^[1]，约 50% 的结直肠癌患者伴随 KRAS 驱动致癌突变^[2]。携带 KRAS 突变的肠癌普遍对传统放化疗、抗 EGFR 单克隆抗体及免疫检查点抑制剂先天耐药，临床预后差、生存期明显缩短^[3-7]。随着靶向研发突破，新一代 KRAS 抑制剂实现精准靶向攻坚，G12C 抑制剂索托拉西布已获 FDA 获批上市^[8]；泛 KRAS 抑制剂可靶向 G12D/V、G13D 等突变，覆盖超 90% 的 KRAS 突变亚型，成为临床新的治疗希望^[9]。但临床实践发现，KRAS 抑制剂在结直肠癌中的治疗获益远逊色于肺癌，G12C 抑制剂客观缓解率仅 7%~18%，原发耐药与用药后获得性耐药极大制约了药物临床应用 ^[10-12]，临床亟需安全易得的联用策略破解耐药难题。

近日，海南医科大学/海南医学科学院谭静教授联合中山大学附属第六医院吴小剑团队及中山大学肿瘤防治中心高益军教授在Nature Communications发表题为“Mevalonate Pathway Rewiring Driven by Enhancer Remodelling Confers Resistance to KRAS Inhibitors in Colorectal Cancer”的研究论文。在该研究中，研究人员利用结直肠癌患者类器官、细胞系及 PDX 动物模型，从表观遗传与代谢交叉角度完整解析 KRAS 抑制剂全新耐药通路，即增强子重塑驱动甲羟戊酸（MVA）通路异常上调，进而介导KRAS的法尼基化修饰促进 KRAS 细胞膜锚定并持续激活下游ERK 信号诱发耐药；临床常用降脂他汀类药物可靶向阻断 MVA 通路，从而高效逆转 KRAS 抑制剂耐药的临床难题。该研究为 KRAS 突变耐药结直肠癌带来低成本联合治疗新方案。

为系统探究 KRAS 抑制剂耐药规律，研究团队收集临床肠癌样本，成功构建 22 例 KRAS 突变患者来源类器官（PDO），结合多株商用结直肠癌细胞开展药敏筛选。结果显示近半数类器官对泛 KRAS 抑制剂 BI-2865 天然耐药，药物短期处理虽能短暂抑制 ERK 磷酸化，但耐药细胞用药 24 小时内就出现 ERK 信号大幅反弹；团队调取 COSMIC、CCLE 公共数据库并结合自身样本测序，证实 KRAS、BRAF、MEK 等 MAPK 通路基因突变和药物敏感性无关。研究通过梯度加药诱导构建获得性耐药细胞与类器官，全外显子测序再次排除 MAPK 通路继发突变参与耐药，将研究靶点锁定在增强子介导的表观重编程。研究利用 ChIP-seq 比对敏感与耐药细胞 H3K27ac、H3K4me3 修饰谱，发现耐药细胞出现数千个新增或缺失的增强子区域，整合 RNA-seq 联合分析证实增强子修饰变化直接调控下游基因转录，其中胆固醇/甲羟戊酸（MVA）合成通路在耐药细胞中显著富集。临床数据统计显示，耐药肠癌患者外周血总胆固醇、低密度脂蛋白水平、肥胖占比显著高于敏感患者。随后，作者发现敲除MVA通路限速基因 HMGCR、FDPS 可明显下调 ERK 活性、恢复药物敏感性，而阻断下游胆固醇合成关键基因 SQLE、DHCR7 无逆转效果；体外补充MVA、法尼基焦磷酸FPP可直接诱导敏感细胞产生耐药，GGPP、外源胆固醇无法复制该表型。免疫荧光与亚细胞蛋白分离实验直观证实，KRAS 抑制剂处理会促使耐药细胞 KRAS 蛋白大量聚集在细胞膜；瑞舒伐他汀、阿托伐他汀等他汀用药能够抑制KRAS法尼基修饰，阻断其细胞膜转运。研究进一步构建了KRAS突变PDX模型，分别选用泛KRAS抑制剂BI-2493和临床已上市索托拉西布开展动物药效试验，发现联合用药可以显著抑制肿瘤生长，长期给药还能够延缓单药诱导的获得性耐药发生。

综上所述，该研究首次阐明增强子重塑-MVA代谢重编程-KRAS膜定位的完整耐药轴，明确表观驱动的代谢异常是结直肠癌KRAS抑制剂非遗传性耐药的核心机制。依托他汀数十年临床应用积累的高安全性、普适性与经济性，KRAS 抑制剂+他汀的联合策略拥有极强临床转化潜力，后续可依托患者血脂、肿瘤 MVA 通路表达特征筛选获益人群，推动前瞻性临床试验落地，为KRAS突变耐药晚期结直肠癌开辟全新治疗思路。

他汀类药物靶向MVA通路逆转KRAS抑制剂耐药的机制示意图

海南医科大学/海南医学科学院谭静教授、中山大学附属第六医院吴小剑教授和中山大学肿瘤防治中心高益军教授为本论文的共同通讯作者，呙耀宇、钟薏、胡佩珊和陈钰锋为本文的共同第一作者，本研究还得到了来自新加坡基因组研究院于强教授的大力支持。

谭静研究员先后入选国家海外高层次人才青年项目及国家“万人计划”科技创新领军人才，已获得多项国家自然科学基金重点项目、面上项目及科技部重大研发项目等多项项目资助，作为通讯作者（含共同）在 Cancer Discovery，JCI, STM, PNAS, Cancer Res等国际一流杂志发表论文24篇, 引用次数7000余次，H-index:38。该课题组欢迎学生及博士后加入共同为肿瘤治疗提供新方案！

1. Bray, F., et al., Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin, 2024. 74(3): p. 229-263.

2. Lee, J.K., et al., Comprehensive pan-cancer genomic landscape of KRAS altered cancers and real-world outcomes in solid tumors. NPJ Precis Oncol, 2022. 6(1): p. 91.

3. Iwaki, K., et al., The Impact of KRAS Status on the Required Surgical Margin Width for Colorectal Liver Metastasis Resection. J Clin Med, 2023. 12(6).

4. Zocche, D.M., et al., Global impact of KRAS mutation patterns in FOLFOX treated metastatic colorectal cancer. Front Genet, 2015. 6: p. 116.

5. Allegra, C.J., et al., Extended RAS Gene Mutation Testing in Metastatic Colorectal Carcinoma to Predict Response to Anti–Epidermal Growth Factor Receptor Monoclonal Antibody Therapy: American Society of Clinical Oncology Provisional Clinical Opinion Update 2015. Journal of Clinical Oncology, 2015. 34(2): p. 179-185.

6. Hong, T.S., et al., Phase II Study of Proton-Based Stereotactic Body Radiation Therapy for Liver Metastases: Importance of Tumor Genotype. J Natl Cancer Inst, 2017. 109(9).

7. Edin, S., et al., Opposing roles by KRAS and BRAF mutation on immune cell infiltration in colorectal cancer - possible implications for immunotherapy. Br J Cancer, 2024. 130(1): p. 143-150.

8. Deming, D.A., Development of KRAS Inhibitors and Their Role for Metastatic Colorectal Cancer. Journal of the National Comprehensive Cancer Network, 2025. 23(1): p. e247067.

9. Kim, D., et al., Pan-KRAS inhibitor disables oncogenic signalling and tumour growth. Nature, 2023. 619(7968): p. 160-166.

10. Hong, D.S., et al., KRAS(G12C) Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors. N Engl J Med, 2020. 383(13): p. 1207-1217.

11. Ou, S.I., et al., First-in-Human Phase I/IB Dose-Finding Study of Adagrasib (MRTX849) in Patients With Advanced KRAS(G12C) Solid Tumors (KRYSTAL-1). J Clin Oncol, 2022. 40(23): p. 2530-2538.

12. Ebright, R.Y., et al., Response and Resistance to RAS Inhibition in Cancer. Cancer Discovery, 2025: p. OF1-OF25.