BAP1（BRCA1相关蛋白1）是一种关键的抑癌基因，可调控细胞周期、DNA修复和细胞死亡^[1]。BAP1监督正常的细胞功能，就像工厂里的质检主管一样。当细胞中的蛋白质受损、不再被需要或具有潜在危险时，它们会被标记上泛素标签。BAP1的工作是检查“流水线”上找出那些被错误标记但仍有用的特定靶蛋白，通过其“去泛素化”功能移除这些蛋白质的“泛素标签”，让它们重新发挥作用。当BAP1缺失或功能失常时，这种细胞质量控制功能便会丧失，DNA修复和细胞功能所需的关键蛋白可能会被错误降解，而有害蛋白则可能留存，从而导致细胞功能紊乱、DNA修复错误和细胞分裂失控，最终引发癌症^[2]。

BAP1功能缺陷会驱动多种肿瘤的恶性进展，包括间皮瘤（发生在覆盖内脏的薄层组织中的癌症）、葡萄膜黑色素瘤（一种眼癌）、胆管癌和肾透明细胞癌（最常见的肾癌类型）。上述BAP1相关的肿瘤在全球范围内构成持续加重的疾病负担，仅肾细胞癌每年就影响全球超过40万人^[3]。传统的治疗方法，如化疗、免疫疗法和放疗，效果有限。尽管抑癌基因BAP1失活突变与多种恶性肿瘤发生发展密切相关，但其背后的作用机制尚未被完全理解。

2026年4月1日，来自海南省医学科学院谭静教授团队联合新加坡国立癌症中心、杜克-新加坡国立大学医学院的郑敏展教授团队，在Science Translational Medicine杂志发表题为“Uncovering BAP1 Deubiquitination Landscape Enhances Mechanism Elucidation and Therapeutic Precision for BAP1-Deficient Pan-Cancers”的重磅研究，揭示了BAP1在分子水平上的功能，并提出了一种新的治疗策略，可延缓携带BAP1突变的间皮瘤、葡萄膜黑色素瘤、胆管癌和肾透明细胞癌的进展^[4]。

在该研究中，为了更清楚地了解BAP1的功能，研究人员首先对四种主要BAP1缺陷型肿瘤（间皮瘤、葡萄膜黑色素瘤、胆管癌和肾透明细胞癌）的细胞系、类器官和动物模型进行了研究。他们利用包括质谱分析、ChIP-seq和ATAC-seq在内的先进技术，发现BAP1在全局基因组核苷酸切除修复中发挥重要作用，这是一种修复大片断DNA损伤的DNA修复通路。此外，他们还发现BAP1是通过去除三个关键的DNA损伤识别蛋白（DDB1、RAD23B和COPS7B）上泛素标签来实现这一功能的。这种去泛素化功能保护了这些蛋白免遭降解，确保它们可被用于DNA修复和正常的细胞功能。

随后，研究人员还对422种不同的抗癌药物进行了全面筛选，以寻找能够特异性靶向BAP1失活型癌细胞的化合物。他们发现，SP2509（一种LSD1抑制剂）在杀死BAP1缺陷型癌细胞的同时，能有效避免伤害正常细胞，效果尤为显著。同时，他们还发现，奥拉帕利（一种PARP1抑制剂）在小鼠模型能有效减缓肿瘤生长并延长生存期。当他们将SP2509与奥拉帕利联合使用时，这种组合疗法产生了强大的协同效应，能够显著减缓癌细胞的扩散。这些发现在细胞实验、患者来源的类器官和小鼠模型中得到了验证。

BAP1失活型肿瘤靶向治疗策略示意图

综上所述，该研究揭示了BAP1蛋白修复DNA和调控细胞功能的新方式，并为BAP1缺陷型恶性肿瘤提出了富有前景的治疗新策略，有望填补目前针对BAP1缺陷型肿瘤尚无获批疗法的治疗空白。

海南省医学科学院谭静教授，新加坡国立癌症中心、杜克-新加坡国立大学医学院郑敏展教授/Hong Jing Han博士为本文通讯作者。

谭静教授先后入选国家海外高层次人才青年项目及国家“万人计划”科技创新领军人才，已获得多项国家自然科学基金重点项目、面上项目及科技部重大研发项目等多项项目资助，近五年以通讯作者（含共同）在Cancer Discovery，STM, JCI, PNAS, GUT，Cancer Res.等国际一流杂志发表论文20余篇。该课题组欢迎学生及博士后加入，共同为肿瘤治疗提供新方案。

原文链接：DOI: 10.1126/scitranslmed.adr6668

参考文献：

1. Masclef L, Ahmed O, Estavoyer B, Larrivee B, Labrecque N, Nijnik A, et al. Roles and mechanisms of BAP1 deubiquitinase in tumor suppression. Cell Death Differ 2021, 28(2): 606-625.

2. Carbone M, Harbour JW, Brugarolas J, Bononi A, Pagano I, Dey A, et al. Biological Mechanisms and Clinical Significance of BAP1 Mutations in Human Cancer. Cancer Discov 2020, 10(8): 1103-1120.

3. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin 2021, 71(3): 209-249.

4. Hong JH, Yong CH, Heng HL, Yao X, Li Z, Sun Y, et al. Uncovering BAP1 deubiquitination landscape enhances mechanism elucidation and therapeutic precision for BAP1-deficient pancancers. Sci Transl Med 2026, 18(843): eadr6668.